監修
東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科准教授
田中 哲洋 氏

慢性腎臓病（ChronicKidneyDisease：CKD）患者は今や成人の8人に1人。CKDに関連する心血管イベントや透析導入患者数の抑制が目下の課題です。また、2019年にノーベル生理学・医学賞を受賞した新知見が生かされた新しい腎性貧血の治療薬も話題です。CKD診療で留意すべき点や、CKDの進行に伴って合併が増える腎性貧血に対する薬物治療の最新動向について、東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科准教授田中哲洋氏に解説いただきました。

成人の8人に1人はCKD透析患者だけで34万人

　慢性腎臓病（ChronicKidneyDisease：CKD）は、腎障害や腎機能の低下が持続する疾患です。高齢者で有病率が高く、日本人の推定CKD患者数は約1,330万人、成人の約8人に1人はCKDといわれています。腎臓病の早期発見や治療介入の重要性が認識されたことにより、CKDの概念が確立されました。

　CKDが進行して末期腎不全（End-StageKidneyDisease：ESKD）に至ると、血液透析（HD）または腹膜透析（PD）による透析療法や腎移植が必要となります。日本透析医学会による2019年末の慢性透析患者に関する集計では、慢性透析療法下の患者は34万4,640人と報告されており、医療経済の側面からも大きな課題となっています。

　CKDを治療する目的は大きく2つあります。ひとつは末期腎不全や透析に至る例数を減らすことです。もうひとつは、早期からの適切な介入により致死的なイベントリスクをできる限り減らしていくことです。末期腎不全や透析前の段階であっても、腎機能の低下は心血管合併症による死亡リスクを高めます。日本透析医学会の統計調査では、心不全、脳血管障害、心筋梗塞などによる「心血管死」の割合は32.3％を占めています。

症状がないので気づきにくい実はずっとCKDだったことがあとから判明

　CKDは自覚しやすい身体症状が発現しないことが多く気づきにくい疾患です。多くの場合、職場健診をはじめとする健康診断、あるいはその他の理由で受けた血液検査や尿検査の結果がCKDの診断につながります。

「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」では、CKDは、腎障害や腎機能の低下が3カ月以上持続することと定義されています（表1）。必ずしも3カ月後に血液検査や尿検査の再検査を行うわけではありませんが、腎機能の低下が一定期間持続していることを確認する必要がありますので、例えば過去の健康診断の記録を参照するなどして、1～2年前も同じ状態であればCKDと判断することができます。

尿中タンパクと糸球体濾過量の重症度で18に分類薬物の用量調節が必要な進行例は専門医へ

　CKDは、原疾患（糖尿病、または、高血圧/腎炎/多発性囊胞腎/移植腎/不明/その他のいずれか）で規定された3つのタンパク尿区分（正常、微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿）と、糸球体濾過量（GFR）による重症度6区分（G1、G2、G3a、G3b、G4、G5）、の3×6の18に分類されます。

　CKDの早期段階、つまり体液過剰や電解質異常などの合併症が顕著でないような段階では、専門医ではなくかかりつけ医による診療が多いと思います。病態が進行し、腎機能の低下によって薬物療法の用量調節が必要になった、電解質の管理や貧血に対する治療介入が必要になった、といった場合には、腎臓内科の専門医になんらかの形でご紹介いただくケースが多くなります。腎臓内科の専門医に患者の紹介があった後、患者がもとのかかりつけ医での診療を継続するか、腎臓内科に移るか、かかりつけ医と腎臓内科医の併診とするのかは、ケースバイケースです。

介入すべきポイントは幅広いが患者にはわかりやすく伝える

　CKDの治療において、生活習慣の改善と薬物療法はどちらも重要です。CKDは、発症前、発症早期、進行期、末期というように進行していきますが、発症前や発症早期の段階では特に、生活習慣の改善の重要度が高いといえます。その一方で、腎障害が進行し、体液過剰、電解質異常、貧血などが生じてきた場合には、治療介入において薬物療法の占める割合が高くなります。

　日本透析医学会の統計調査では、透析患者の原疾患は糖尿病を原因とする糖尿病性腎症が39.1％と最も多く、続いて原発性糸球体疾患である慢性糸球体腎炎が25.7％、主に高血圧を背景とする腎硬化症が11.4％などとなっています。ただし多くの場合、CKDの原因は単一ではなく、治療すべき要素としても、高血圧、高血糖、脂質異常症や体液過剰、電解質異常などさまざまです。これらは、優先順位をつけながらも包括的
に介入していくことが大切です（表2）。ただし、患者さんは医療者からお伝えしたこと全てを覚えるわけではありませんので、よりシンプルでわかりやすいイメージにまとめなおして患者さんに伝えることが重要と考えています。

CKD関連の薬剤

CKDの治療薬

　CKDは原疾患がさまざまですので、各疾患に対し投与する薬剤は多岐に渡ります。主なところでは、RAS阻害薬（ARB、ACE阻害薬）をはじめ、Ca拮抗薬、利尿薬、β遮断薬・α遮断薬・中枢性交感神経遮断薬などの降圧薬、血糖降下薬、ステロイド、免疫抑制剤、抗血小板薬、抗凝固薬、赤血球造血刺激因子製剤、カリウム吸着薬、重炭酸ナトリウム、活性型ビタミンD3製剤、リン吸着薬などです。

　血糖降下薬のSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬は、心血管アウトカム試験の副次評価項目として腎臓への影響が解析され、タンパク尿（アルブミン尿）の減少など、腎症の進行の抑制作用が示されています。糖尿病を合併するCKDの患者さんには積極的に使用を検討したい薬剤です。

また、最近では、SGLT2阻害薬のダパグリフロジン（フォシーガ）がCKDに対し適応追加の承認を取得しました。カナグリフロジン（カナグル）も、CKDに対する適応拡大が申請されています。今後、腎保護を目的に使用を考慮するケースが徐々に増えていく可能性があるでしょう。

用量調節を要する薬、使用を避けるべき薬

　腎機能低下例の薬物療法においては、抗菌薬や解熱鎮痛薬の非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）のうち用量調節が必要なものや使用を避けた方がよい薬剤もありますので、その点は注意を要します。代表的な薬剤に関しては、日本腎臓病薬物療法学会から「腎機能低下時に最も注意が必要な薬剤投与量一覧」が発行されています。ただし、包括的に実践することはなかなか難しいため、腎臓内科の専門医に依頼がかかることが多いのも事実です。

CKDが進行すると合併症として腎性貧血が増加

　CKDでは進行に伴い貧血合併例の割合が上昇します。日本のCKDデータベースの研究では、CKDのステージG4（eGFR：15～29）の患者さんでは40.1％、ステージG5（eGFR：15未満）の患者さんでは60.3％で腎性貧血が合併していたことが報告されています。

　腎性貧血は「ヘモグロビン（Hb）の低下に見合った十分量のエリスロポエチン＊が腎臓で産生されないことによって引き起こされる貧血」と定義されます。CKDに罹患していても、薬剤、血液疾患、消化管出血などにより貧血となることがありますが、これらの可能性が全て除外され、貧血の主因がCKD以外に求められない場合に腎性貧血と診断されます。「2015年版日本透析医学会慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」では、年齢および性別によって腎性貧血の診断基準となるHb値が示されています（表3）。

腎性貧血は症状が乏しいが心血管イベント抑制のためにも治療する

　出血などで貧血が急激に進行すると息切れや易疲労感などの症状が急に生じることもありますが、基本的に腎性貧血は緩徐に進行する病態です。患者さんの多くは罹患の初期は自覚症状がなく問診で症状を聞き取ることも困難です。

　しかし、自覚症状がなくとも、腎性貧血では運動耐容能が低下していますので治療する意義がありますし、自覚症状がある場合には治療でそれが改善します。また、こうしたQOLの向上だけでなく、CKDの進行抑制や心血管イベントリスク低減のために、治療で貧血を補正することは重要です。

HIF-PH阻害薬の登場 腎性貧血の薬剤選択はどうなる？

　腎性貧血の治療では、これまで注射剤として赤血球造血刺激因子製剤（erythropoiesisstimulatingagent：ESA）として、エポエチンアルファ（エスポー）、エポエチンベータ（エポジン）、ダルベポエチンアルファ（ネスプ）、エポエチンベータペゴル（ミルセラ）などが使用されてきました。これらのESAは有効性も安全性も高い治療薬です。そこに2019年に新しい種類の薬剤が登場しました。ノーベル賞受賞でも話題になったHIF-PH阻害薬です。腎性貧血の薬剤選択は今後どうなるでしょう。HIF-PH阻害薬について詳しく解説していきます。

※エリスロポエチン：主に腎臓で生成されるペプチドホルモン。骨髄の造血幹細胞に作用して赤血球分化を促進する造血因子。

HIF-PH阻害薬の特徴

作用機序

　低酸素環境下では赤血球造血が亢進しますが、低酸素に対する防御機構を担う転写因子として、低酸素誘導因子（hypoxia-induciblefactor：HIF）が同定されました。HIFの発現量はHIF-PH（prolylhydroxylase：プロリン水酸化酵素）により調節されています。HIF-PH阻害薬は、PH活性を抑制することで、酸素濃度が正常でも低酸素応答を活性化します。HIF-PHによって水酸化反応を受けるとHIFは分解されますが、PHを阻害し、転写因子であるHIFの分解を抑制して安定化することで、エリスロポエチン遺伝子の転写を誘導します。

　HIF-PH阻害薬はエリスロポエチンの産生を誘導するため、Hb値の低下に対して十分なエリスロポエチンの上昇がみられないような、エリスロポエチンが相対的に不足している腎性貧血などの病態が、最も使用に適していると考えられます。

鉄動態への影響

　ESAによる治療では、治療抵抗性（低反応性）を呈する患者さんが一定数いますが、その原因の一端として、慢性的な炎症状態により体内の鉄がうまく利用できていないことが推測されています。HIF-PH阻害薬には、体内での鉄利用を最適化するような作用があると考えられていることから、ESA治療に低反応性の患者に対してHIF-PH阻害薬の導入を考慮することもあるでしょう。

投与経路

　臨床上、私が一番感じているHIF-PH阻害薬の特徴は、注射剤ではなく経口剤であることです。血液透析中の患者さんでは注射剤であっても透析の回路から投与するので侵襲性が低いですが、保存期の患者さんや腹膜透析中の患者さんでは注射による痛みがESAの課題でした。しかし、HIF-PH阻害薬は内服製剤です。注射を避けたい方はHIF-PH阻害薬を選択することになるでしょう。

　ただし、CKD患者ではすでに多くの薬剤を内服している高齢者の方も多く、内服薬を追加しても抵抗される、飲み忘れるなど、服薬アドヒアランスが担保されない患者さんもいます。結果として注射のESAの方が内服のHIF-PH阻害薬よりスムーズに治療を進められる可能性はあります。

HIF-PH阻害薬の注意点

併用注意

　各薬剤で併用注意の薬剤が異なりますが、吸収に影響を与える薬剤としてリン吸着薬や、鉄剤や下剤などの多価陽イオンを含有する製剤などがありますので、それらの薬剤とは服薬間隔を一定以上あける必要があります。

Hb濃度の観察

　投与開始後、Hb濃度が目標範囲で安定するまでは2週に1回程度Hb濃度を確認し、その後も必要以上の造血作用があらわれないように4週に1回程度、Hb濃度を確認します。高用量のESAからHIF-PH阻害薬に切り替えた際には、切り替え後のHb値の一時的な低下に注意が必要です。

血栓塞栓症

HIF-PH阻害薬には血栓塞栓症の発現リスクがあるため、なんらかの血栓性の素因や既往のある方への投与は避けた方がよいと思われます。

血管新生

　HIFは血管新生を促す可能性もあり、がんや網膜疾患など、血管新生が疾患を増悪させるような病態の患者では、メリットとデメリットのバランスを慎重に勘案したうえで使用を考慮するスタンスが望ましいでしょう（表4）。

HIF-PH阻害薬の選択

　現在使用可能なHIF-PH阻害薬（表5）は、作用機序としてはほぼ共通しています。用法用量は、5剤中1剤がおおよそ2日に1回（週3回）、その他の4剤は1日1回の内服です。

　保存期の患者さんでは、服薬手帳や服薬カレンダーを利用するといった工夫をしても、2日に1回の服薬はやや忘れやすいという声もあります。一方、透析患者さんでは、透析で来院した際に服薬していただくと、ちょうど2日に1回（週3回）となり、かえって使いやすい薬剤である可能性もあります。

HIF-PH阻害薬は専門医の処方がメイン 今後、使用範囲を徐々に拡大

　現時点では、HIF-PH阻害薬は腎臓内科医がメインで処方していると思われます。というのも、HIF-PH阻害薬は新規作用機序の薬剤ですので、安全性に関し未知の部分も残されています。将来的には、糖尿病や循環器の専門医、総合内科医、またクリニックの開業医と、腎領域の非専門医が処方する可能性は大いにあります。投与された患者さんの安全性を慎重に観察しつつ使用データのエビデンスを蓄積し、使用範囲を徐々に拡大していくのが理想的な形だと考えています。

腎領域の専門医にとって薬剤師の存在はありがたい

　CKDの患者さんは多くの薬剤を内服していることが多いですが、日常診療の中で私は、服薬間隔や服薬のタイミングなど、薬剤師さんから患者さんへ包括的にご説明いただけることをありがたく感じています。

　薬剤の用量調節でも、薬剤師さんが丁寧に拾い上げてくださることが多く助けられています。「処方薬が患者さんには非常に飲みづらいと言っている」というフィードバックを薬局薬剤師さんからいただき、処方変更したことで治療効果を上げられたこともあります。

同じ内容を伝えても医師と薬剤師では患者さんの理解度が異なる

　HIF-PH阻害薬はどのような薬剤なのかと疑問を持たれる患者さんに、作用機序を簡単に説明することがあります。しかし私の説明が難しかったのか薬剤師さんに再度作用機序を確認される患者さんも中にはいます。同じ内容を伝えているはずなのに医師からと薬剤師さんからでは患者さんの理解度が異なるようで、「薬剤師さんからの説明だとすんなり頭に入る」と患者さんから伺うことがあります。

　また、よく言われることだと思いますが、治療について「医師には意見を言えないが薬剤師さんには言える」というのはたしかだと痛感することもあります。薬剤師さんの視点からも機序や安全性についてのご説明やご指導をしていただけると、患者さんの安心感がより強く得られ、納得度、満足度の高い治療につながると思います。

薬剤師は患者にとってフロントラインの医療者

　CKDや腎性貧血のみならず、あらゆる疾患の薬物治療で、期待される反応が得られている時は服薬状況が良好と考えられ、逆に期待した治療反応が得られていない時は何かの問題を疑うことが重要と考えます。薬剤の増量や変更が必要なのか、服薬状況がよくないのか。こうしたことを薬剤師さんも含め多職種で確認することが重要です。

　薬物療法が中心の治療では、薬剤師さんは患者さんからすればフロントラインの医療者と言えます。薬剤の飲みやすさはどうか、問題なく薬剤が全ての量服用できているかなど、今後もともに情報取集をしていただけますと幸いです。気になる点があった際は、躊躇せず問い合わせもしていただけますと医師としては嬉しく思います。

まとめ

  • CKDの治療目的は、末期腎不全や透析の症例数を減らすこと、早期介入で致死的なイベントリスクを減らすこと。
  • CKDは、タンパク質や食塩の摂取量の制限、降圧、血糖管理、脂質低下、合併症（腎性貧血、CKD-MBD、高カリウム血症、代謝性アシドーシス）の治療など、さまざまな角度から包括的に治療することが重要。
  • 透析患者の原疾患は糖尿病性腎症が39.1％と最も多い。SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬は、糖尿病を合併するCKD患者で積極的に使用する。最近は一部のSGLT2阻害薬がCKDに対し適応拡大。
  • 腎性貧血はCKDの主要な合併症。自覚症状に乏しいが運動耐容能が低下。心血管イベントリスク低減のためにも治療介入が望ましい。
  • 腎性貧血にはこれまで注射のESAが使われてきたが、経口剤の新規薬剤HIF-PH阻害薬が登場。現在5剤が販売。1剤がおおよそ2日に1回（週3回）、他の4剤は1日1回の内服。
  • HIF-PH阻害薬はエリスロポエチン産生を誘導し、体内での鉄利用を最適化。ESAに抵抗性を示す患者にも効果的な可能性。
  • HIF-PH阻害薬は、ESAからの切り替え後の一時的なHb値低下に注意。また、リン吸着薬の一部や、鉄剤や下剤など併用注意の薬剤がある。血栓塞栓症や血管新生の面でも注意。
  • 患者にとって、薬剤師の話は医師の話より理解しやすい時が多い。積極的に患者に指導してほしい。

田中 哲洋 氏 プロフィール

1997年東京大学医学部医学科卒業。東京大学医学部附属病院、大宮赤十字病院（現：さいたま赤十字病院）にて初期研修を行い、三井記念病院、東京大学附属病院で腎臓病の診療に従事。2005年東京大学大学院医学系研究科修了。2006年ドイツ・エアランゲン大学腎臓内科留学。2009年東京大学保健・健康推進本部、2013年東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科勤務を経て、2020年1月より現職。所属学会：日本内科学会認定医、総合内科専門医、指導医；日本腎臓学会専門医、指導医；日本透析医学会専門医、指導医

参考資料

  • 日本腎臓学会編．エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018．東京医学社
  • わが国の慢性透析療法の現況（2019年12月31日現在）. 透析会誌 53（12）：579～632，2020
  • Sofue T, et al. PLoS One. 2020 Jul 20;15（7）: e0236132
  • 2015年版 日本透析医学会 慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン. 透析会誌 49（2）：89～158，2016
  • Prog.Med 41（5）：417-459, 2021
  • 日本腎臓学会 HIF-PH阻害薬適正使用に関するrecommendation（2020年9月29日版）. 日腎会誌 2020；62（7）：711-716
  • 原田 浩 放射線生物研究 55（1）, 61-67, 2020