監修
北海道大学大学院歯学研究院
冠橋義歯・インプラント再生補綴学教室 教授
黒嶋　伸一郎 氏

薬剤関連顎骨壊死は、ビスホスホネート製剤やデノスマブなどの薬剤により顎の骨に炎症や壊死が生じる病態で、患者さんの生活の質（QOL）に大きな影響を及ぼします。本邦では高齢化に伴う骨粗鬆症患者や癌患者の増加に伴いビスホスホネート製剤やデノスマブなどの使用が増加しており、薬剤関連顎骨壊死の発症リスクにさらされる患者さんも増加しています。そこで今回は、北海道大学大学院歯学研究院 口腔機能学分野 冠橋義歯・インプラント再生補綴学教室 教授の黒嶋 伸一郎氏に薬剤関連顎骨壊死の病態や発症機序、治療の考え方に加え、予防・早期発見における薬剤師の役割についてお聞きしました。

MRONJは薬剤による顎骨の炎症

　薬剤関連顎骨壊死（Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw：MRONJ）は、薬剤の影響によって顎骨に炎症が生じ、時に骨壊死を伴う状態です。厚生労働省の『重篤副作用疾患別対応マニュアル薬剤関連顎骨壊死・顎骨骨髄炎』1）では、顎骨壊死を「あごの骨の組織が局所的に死滅し、骨が腐った状態になること」と説明しています。

　しかし、この表現をそのまま患者さんに伝えると不安を与えてしまう可能性があります。そのため患者さんには、「お薬の影響で顎の骨の中に強い炎症が起こり、骨の一部が生きられなくなる状態です」と説明すると、理解してもらいやすいでしょう。

　実際の経過では、薬剤投与後に顎骨やその周辺組織に炎症が生じることで、顎、歯および歯ぐきの痛み、腫れ、排膿ならびに歯のぐらつきなどが出現します。さらに病状が進行すると、口腔内への骨の露出や、顎の皮膚に穴が開き骨にまで通じる瘻孔、顔面側への下顎骨の露出などが起こることがあります（写真）。

MRONJの定義とステージング

　日本口腔外科学会を含む関連6学会が作成した『薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023』（以降、ポジションペーパー2023）2）によると、MRONJは、①ビスホスホネート（BP）製剤やデノスマブによる治療歴があること、②8週間以上持続して顎骨の露出や瘻孔（臓器間や体表を結ぶ異常な管状の路）を認めること、③顎骨への放射線照射歴がなく、顎骨病変が原発性/転移性癌でないこと、の3つを満たす場合に診断できます（表1）。

　MRONJの重症度はステージ1～3に分類されます。ステージ1は顎骨の露出や壊死などを認めるが無症状で感染がない状態、ステージ2は顎骨の露出や壊死などに感染や症状を伴う状態、ステージ3は下顎/上顎にさらに広い範囲で骨露出や壊死、あるいは病的骨折などが起きた状態です（表2）2）。

MRONJを引き起こす可能性のある薬剤

　MRONJを引き起こす薬剤には、骨粗鬆症や癌による高カルシウム血症に使用されるBP製剤、骨粗鬆症や癌による骨病変に対して使用される抗RANKL抗体薬デノスマブ、また、MRONJを引き起こす可能性がある薬剤には、癌治療で使用される血管新生阻害薬のベバシズマブやアフリベルセプトベータ、マルチキナーゼ阻害薬のスニチニブやカボザンチニブ、呼吸器領域で使用されるチロシンキナーゼ阻害薬のニンテダニブなどがあります（表3）。他にも、免疫抑制薬であるメトトレキサートやステロイド製剤でもMRONJの発症が報告されています2）。これらのうち、最も高リスクとされている薬剤がBP製剤とデノスマブで、いずれも骨吸収抑制薬です。

● BP製剤

　BP製剤は、破骨細胞に取り込まれ、その働きを抑制するとともにアポトーシス（＝プログラム細胞死）を誘導することで骨吸収を抑え、骨量を維持・増大する薬剤です。骨粗鬆症の治療に加え、癌の骨転移による骨病変の治療にも使用されています。BP製剤には経口薬と注射薬があり、骨粗鬆症では主に経口薬や低用量の注射薬が使用されます。一方、癌の骨病変では高用量の注射薬が主に使用されます。BP製剤の血中半減期は約1～2時間程度ですが、骨に取り込まれると長期間にわたって骨表面に沈着して残存します。

● デノスマブ

　デノスマブは、破骨細胞の分化や活性化に重要な役割を果たすRANKLという因子を阻害することで、破骨細胞の分化・成熟を抑制し、骨吸収を抑制する薬剤です。デノスマブには、骨粗鬆症を適応とするプラリア（商品名）と、悪性腫瘍に伴う骨病変を適応とするランマーク（商品名）があります。両者はいずれも注射薬で有効成分は同じデノスマブですが、プラリアは60mgを6ヵ月毎に投与するのに対し、ランマークは120mgを4週毎に投与します。デノスマブは骨に蓄積せず、体内に長期残存しません。

　近年の骨粗鬆症治療では、複数の薬剤を順次使用する逐次療法が行われています3）。デノスマブを中止すると骨密度の低下や骨折リスクの上昇を来すことが知られているため、中止時にはBP製剤などによる治療を継続することが推奨されています。また、骨形成促進薬による治療後にデノスマブやBP製剤へ移行する治療戦略も行われています。このような逐次療法は骨折予防に有用である一方、骨吸収抑制薬による治療期間の長期化にもつながります。

MRONJのリスク因子と発症契機

　MRONJのリスク因子としては、前述の薬剤の他に、侵襲的歯科治療（抜歯、歯周外科手術など）、インプラント治療、不適合な入れ歯の使用、口腔衛生不良などの局所因子、糖尿病や自己免疫疾患、飲酒、喫煙などの全身因子、さらには遺伝的要因が挙げられています（表4）。

　また、MRONJの発症契機としては、抜歯、インプラント治療、その他の外科処置、歯周病、補綴装置（入れ歯など）による外傷、自然発症が挙げられています3）。このうち最も多いのは抜歯ですが、抜歯に至る背景には重度の歯周病などの歯科疾患が存在することも少なくありません。つまり、抜歯そのものがMRONJの原因なのではなく、あくまで発症の契機にすぎないと考えられています。

MRONJの発症頻度

　本邦で骨吸収抑制薬の投与を受けた患者における MRONJの発症頻度を疾患別にみると、骨粗鬆症患者では0.06％、癌患者では1.47％と報告されています4）。薬剤別にみると、BP製剤の高用量で1.6～32.1％、低用量で0.001～0.01％、デノスマブの高用量で1.7～1.8％、低用量で0.113～0.2％と報告されています2）。

　概してMRONJは、BP製剤に比べてデノスマブで発症リスクが高く、デノスマブとBP製剤はいずれも低用量に比べて高用量の発症リスクが高いとされています。また、いずれの薬剤も投与期間が長くなると発症リスクが上昇することが報告されています2）。その他の薬剤による MRONJの発現頻度は明らかではありませんが、添付文書では顎骨壊死に関する注意喚起がなされています。

リスク薬の併用や長期使用による
MRONJリスクの増大

　何らかの疾患の治療にステロイド製剤を使用する場合、ステロイド性骨粗鬆症の予防を目的としてBP製剤が併用されることは珍しくありません。また、癌患者では、抗癌剤や血管新生阻害薬、ステロイド製剤、骨吸収抑制薬が併用されることも少なくありません。さらに、前述したように骨粗鬆症治療では複数の治療薬による逐次療法が行われており、骨吸収抑制薬による治療期間が長期化する傾向があります。このように複数の因子が重なると、MRONJの発症リスクはさらに高まると考えられます。

　わが国では高齢化の進行により、今後、骨粗鬆症患者や癌患者が増加することが予想されており、それに伴い、骨吸収抑制薬の使用も増加すると考えられます。MRONJの発症頻度は低いものの、発症リスクにさらされる患者さんが増加することで、今後はMRONJも増加すると予想されます。

MRONJの発症機序の新たな理解

　MRONJの発症機序は完全には解明されていませんが、近年の研究により、その理解は深まっています。

　従来は、BP製剤やデノスマブによって破骨細胞の働きが抑制されて骨代謝が低下すると、新しい骨への置き換わりが障害され、骨細胞が寿命を迎えて壊死し、MRONJが発症すると考えられてきました2）。また、歯周病などの感染症が、MRONJの発症や重症化に重要な役割を果たしているとの報告もあります。さらに、BPは血管新生を阻害することから、抜歯後の創傷治癒が遅延し、MRONJの発症に至る可能性も指摘されています2）。

　しかし、これらの考え方だけではMRONJの発症を十分に説明することはできません。我々の研究グループでは、骨吸収抑制薬、特にBP製剤による免疫機能への影響も重要であると考えています。例えば、BP製剤は好中球やマクロファージなどに作用して免疫機能の低下や炎症の遷延化を引き起こします。また、BP製剤は血管やリンパ管新生を抑制することが示唆されており、これが炎症を長引かせる可能性があります。さらに別の研究報告において、BP製剤は歯茎や口腔粘膜の上皮細胞の増殖を抑制するため、創傷治癒が遅延し、細菌感染しやすくなることでMRONJの発症につながる可能性も考えられます（図1）5）。

　MRONJの発症には、ここで述べたもの以外にもさまざまな因子が関与すると考えられていますが、どれが最も重要であるかについては、まだ明らかになっておらず、我々の研究グループでは基礎・臨床研究を進めています。

MRONJの保存的治療と外科的治療

　MRONJの治療では、病変の進行度や症状に応じて保存的治療または外科的治療が行われます。

　保存的治療では、口腔内を清潔に保つための口腔衛生管理を基本として、抗菌性洗口剤によるうがいや、抗菌薬の投与などが行われます。また、痛みを伴う場合には鎮痛薬が使用されることもあります。一方、顎骨病変が進行した症例や保存的治療で改善が得られない症例では、外科的治療が検討されます。外科的治療では壊死した骨を切除することで治癒を目指します。

　従来は保存的治療が主体と考えられていましたが、近年では、適切な症例に対しては比較的早期から外科的治療を行うことで良好な治療成績を得られることが示されており、病期や全身状態を考慮しながら治療方針が決定されています。

　MRONJは治療に時間を要する疾患であり、以前は進行抑制やQOLの維持が治療の目標とされていました。しかし近年は、一部の患者さんでは治癒も期待できるようになったことから、本邦のポジションペーパーでは「治癒」を治療目標とすることが望ましいと記載されています2）。

患者判断による休薬には注意を喚起

　MRONJの治療に関連して議論されてきたのが、MRONJの治療時に骨吸収抑制薬を休薬するべきかどうかです。この点については賛否両論があり、現在も議論が続いています。BP製剤は骨組織に長期間残存するため、休薬によって直ちにMRONJの病態が改善するとは考えにくいでしょう。一方で、休薬すると骨粗鬆症患者では骨折リスク、癌患者では骨関連事象*のリスクが上昇する可能性があります。特にデノスマブは中止によって骨折リスクが高まるため、他の骨吸収抑制薬へ移行することはあっても、骨吸収抑制薬を完全に休薬するかどうかは主治医による慎重な判断が必要になります。

　なお、本邦のポジションペーパー2023では、「現時点ではMRONJ治療時のARA（骨吸収抑制薬）休薬を積極的に推奨する根拠はなく、今後の研究結果を待ちたい」と記載されるにとどまっています2）。

　骨吸収抑制薬を休薬することのメリットとデメリットは患者さんによって異なるため、主治医が患者さんの病態や治療状況を踏まえて慎重に検討することが重要です。薬剤師がMRONJを発症した患者さんから「骨吸収抑制薬を休薬したほうがよいか」という質問を受けた場合、「ご自分の判断で薬剤を止めるのではなく、まずは主治医に相談した方がいいですよ」と話し、患者さんの自己判断による休薬を回避することが重要です。

＊癌の骨転移に伴って生じる骨折・麻痺・高カルシウム血症、および骨転移に対する放射線治療や手術などを指す2)。これらは疼痛や運動機能の低下などにつながるため、これらの予防を目的として骨吸収抑制薬が使用される6）。

薬剤師には薬歴の確認と
歯科受診の声かけを期待

　MRONJの発症頻度は決して高くありませんが、いったん発症して重症化すると、痛みや腫れ、外見の変化などにより患者さんのQOLを大きく損ないます。また、治療が長期に及ぶことも少なくありません。そのため、MRONJでは予防が重要です。

　MRONJ予防の基本は、口腔内環境を良好な状態に保つことです。骨吸収抑制薬の投与開始前に歯科を受診して歯周病や根尖性歯周炎などの口腔内感染症の有無を確認し、必要な歯科治療を済ませておくことが推奨されています。また、投与開始後も定期的に歯科を受診し、口腔内を健康かつ清潔に保つことが重要です。

　薬剤師には、薬局を訪れる患者さんに骨吸収抑制薬の使用歴があるかどうかを確認していただきたいと思います。また、BP製剤やデノスマブをこれから開始される患者さんや、使用中の患者さんに対しては、MRONJについて説明するとともに、口腔内を清潔に保つことや歯科受診の重要性を伝えていただくことを期待します。特に、歯のぐらつき、歯茎の腫れや痛み、治りにくい口内炎などの症状がみられた場合には、早めの歯科受診を勧めることが大切です（表5）。

　MRONJの初期症状である歯や歯茎の痛みはMRONJに特有の症状ではなく、日常診療でよくみられる歯科的な症状です。MRONJを発症した患者さんからは、「顎の骨が痛い」よりも、「歯や歯茎が痛い」という訴えの方が多いことに留意しましょう。

MRONJ診療における
医歯薬連携の進展に期待

　MRONJは薬剤の影響だけでなく、口腔内の感染症や衛生状態、侵襲的な歯科治療、全身性疾患、生活習慣など複数の因子が関与して発症・進行するため、ひとつの職種だけで予防や管理をすることは困難です。このため、ポジションペーパー2023では、MRONJの予防や管理において、医師、歯科医師、薬剤師による医歯薬連携の重要性が強調されています2）。

　それぞれの役割として、骨吸収抑制薬の適応や継続の必要性については主治医が判断しますが、口腔内の状態評価や歯科治療は歯科医師の役割です。また、薬剤師は患者さんの服薬状況や併用薬を把握し、MRONJのリスクについて患者さんへ情報提供するとともに、必要に応じて歯科受診を勧める立場にあります。

　患者さん自身が骨吸収抑制薬による治療を受けていることの重要性を十分に理解していない場合、歯科受診時に骨吸収抑制薬の使用を申告していないことも少なくありません。そのような場合、薬剤師から患者さんに「歯科の先生に、ビスホスホネート製剤やデノスマブの治療を受けていることをお伝えしてください」などの声かけをしてもらえると、情報共有に役立ちます。

　一方で、注射薬の投与はお薬手帳に記載されないことがあるため、薬剤師が使用歴に気付けないこともあります。その対策として、一部の地域では、骨粗鬆症治療を行っている患者さんのお薬手帳に骨吸収抑制薬の使用を示すシールを貼付し、医科・歯科・薬局で情報共有を図る取り組みが行われているそうです7）。そのような取り組みが全国に広がることを期待しています。

薬剤師からの声かけが
MRONJ早期発見のきっかけに

　MRONJがどの患者さんに発症するかを事前に予測することは容易ではありません。また、MRONJの発症頻度は低いものの、発症した場合には治癒する患者さんがいる一方で、重症化して大掛かりな外科治療が必要となる患者さんもいます。そのような状況を避けるためにも、MRONJでは予防と早期発見が特に重要です。

　薬剤師は医師や歯科医師に比べて患者さんが相談しやすい存在で、患者さんのちょっとした変化や不安のサインに気付きやすい立場にあります。何気ない雑談のなかで、MRONJを疑う症状について患者さんが話された場合には、「一度歯科でお口の中の状態を確認してもらってはいかがですか」と声をかけるだけでも、患者さんが歯科を受診するきっかけになります。患者さんに近い立場にある薬剤師からの声かけは、患者さんの受診行動を変える力を持っています。MRONJの予防や早期発見において、薬剤師の果たす役割は非常に大きいと考えます。

【参考文献】
1）厚生労働省. 重篤副作用疾患別対応マニュアル 薬剤関連顎骨壊死・顎骨骨髄炎. 平成21年5月（令和7年3月改訂）. https://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1l17.pdf（2026年6月8日閲覧）
2）顎骨壊死検討委員会. 薬剤関連顎骨壊死の病態と管理：顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2023. https://www.jsoms.or.jp/medical/pdf/work/guideline_202307.pdf（2026年6月8日閲覧）
3）骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編．骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2025年版. ライフサイエンス出版, 2025年
4）Ishimaru M, et al. J Oral Maxillofac Surg. 2022; 80（4）: 714-727.
5）Kuroshima S, et al. Genesis. 2022; 60（8-9）: e23500.
6）Weinfurt KP, et al. Ann Oncol. 2005; 16（4）:579-84.
7）沖本信和ら. Prog Med. 2018; 38: 85-88.

黒嶋　伸一郎 氏

北海道大学大学院歯学研究院冠橋義歯・インプラント再生補綴学教室教授。2002年北海道大学歯学部歯学科を卒業後、同大学歯学研究科の大学院を修了し、2010年よりミシガン大学歯学部で骨粗鬆症薬に関する研究と薬剤関連顎骨壊死の研究に従事。2012年より長崎大学大学院医歯薬学総合研究科口腔インプラント学分野で助教、講師、准教授を経て、2024年より北海道大学に着任し、臨床・研究・教育に従事している。臨床では口腔インプラント治療を含む補綴歯科治療を、また、研究では薬剤関連顎骨壊死の病態形成機構解明と治療法開発研究、デンタルインプラント周囲の骨質研究、ならびに再生医療に関する研究を専門としている。