特集　2型糖尿病　治療戦略

【監修】馬場園 哲也 氏　東京女子医科大学 糖尿病センター内科 教授・講座主任

高齢化社会を反映し、日本における糖尿病の患者数、もしくは糖尿病が強く疑われる人数は増加傾向にあり、近年の調査では約1,000万人、さらに糖尿病予備群を含めると約2,000万人に上ると推定されています（2016年国民健康・栄養調査）。糖尿病の治療法は、患者さんの年齢、病態、その他さまざまな要素によって個々に選択されています。今回は東京女子医科大学 糖尿病センター内科教授・講座主任の馬場園 哲也氏に薬物療法を中心とした治療法のポイントを解説していただきました。

緩徐な進行の2型糖尿病
診断時には合併症が存在している場合も

糖尿病は、その成因から1型、2型、特定の機序・疾患を原因とするもの、妊娠糖尿病の4つに分類されます。このうち、2型糖尿病の患者数は、食生活の欧米化や人口の高齢化などによって増加しています。2型糖尿病は進行が緩徐で、発症しても気付きにくいのも特徴のひとつです。高血糖の症状として多尿、口渇、多飲、体重減少、倦怠感などが知られていますが、中には、これらの症状がないまま糖尿病が進行し、足のしびれ、視力の低下、飛蚊症（ひぶんしょう）、胸の痛みなど合併症の症状を自覚してからようやく受診となる場合もあります。糖尿病の診断には、血糖値とHbA1cが用いられます（表1）。特定健診で早期に発見される場合もありますが、何か疑わしい症状があったら早めに受診してもらうことが大切です。

2型糖尿病治療の3本柱
食事、運動、薬

2型糖尿病の治療には、食事療法、運動療法、薬物療法があります。原則として、初診時のHbA1cが8.0%未満の患者さんでは、まず適切な食事療法と運動療法を指導し、その状況と成果をみます。血糖コントロールの目標値は患者さんによって異なりますが、一般的にはできる限り低血糖を避けてHbA1c 7.0%未満とすべきとされています。
食事療法と運動療法を2～3カ月行っても良好な血糖コントロールが得られない場合、薬物療法を実施します。また、初診時のHbA1cが9.0%以上のときは、食事療法、運動療法に加え、初めから薬物療法を考慮します。糖尿病はインスリン分泌不全とインスリン作用不足によって起こりますが、高血糖状態がインスリン分泌不全と作用不足をさらに悪化させ、このことによって高血糖が持続する悪循環をきたすことを糖毒性とよんでいます。

2型糖尿病の治療薬の種類
分類に一部変更あり

2型糖尿病治療の薬物療法に用いる経口薬や注射薬は、少量から始めて血糖コントロールの状態をみながら徐々に増量します。体重減少や生活習慣の改善による血糖コントロールの改善に伴って糖毒性が解除され、薬剤の減量や中止の可能性もあります。
日本糖尿病学会の『糖尿病治療ガイド2020-2021』では、2型糖尿病の治療薬として9種類の薬剤が示されています（表2）。これらは、「インスリン分泌非促進系」と「インスリン分泌促進系」、「インスリン製剤」の3つに大別されます。インスリン分泌促進系は、さらに「血糖依存性」または「血糖非依存性」のいずれかに分類されます。
これは、以前と若干異なる分類です。これまでは、ビグアナイド薬とチアゾリジン薬が「インスリン抵抗性改善系」、α-グルコシダーゼ阻害薬（αGI）とSGLT2阻害薬が「糖吸収・排泄調節系」に分類されていました。表2の分類は、最新情報として把握しておく必要があるでしょう。なお、現在承認申請中の「イメグリミン」という新薬は、ミトコンドリアの機能を改善するという新しいメカニズムで、インスリン分泌不全とインスリン抵抗性の両者を改善することが期待されています。

薬剤選択
まずはインスリン製剤適応の判断

薬剤の選択に際しては、高血糖の程度のほか、年齢、肥満の程度、慢性合併症の程度、肝・腎機能、インスリン分泌能やインスリン抵抗性の程度などを考慮します。
まず、インスリンの絶対適応があるかどうかをみる必要があります（表3）。2型糖尿病で、インスリン依存状態になる病態としては、病歴が長くインスリン分泌が高度に低下した場合、重篤な感染症や外傷による一時的なインスリン依存状態、若年の肥満男性に多い清涼飲料水ケトーシス（一時的なインスリン依存状態）などがあります。これらの病態は、インスリン製剤の治療によって糖毒性が解除されることで、インスリン非依存状態に戻ることも多いですが、インスリン療法の継続が必要となる場合もあります。また、インスリン以外の薬物療法で良好な血糖コントロールが得られない場合には、相対的な適応としてインスリン製剤を投与することになります。

インスリン以外の薬剤
血糖コントロールや副作用などを考慮

インスリン製剤以外の薬剤（表4）は、それぞれの作用や血糖コントロール状況、副作用、低血糖のリスクなどを考慮しながら、個々の患者さんの病態に応じて選択し、単剤をなるべく少量から開始します。その後、必要に応じて徐々に増量するか、作用機序が異なる他の血糖降下薬の追加、インスリンの併用、さらにはインスリンへの変更を検討します。
近年、DPP-4阻害薬やSGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬の処方割合が多くなっていますが、それ以外の以前からある薬剤について、ここでおさらいしておきましょう。

⃝ビグアナイド薬（メトホルミン）
大血管症や体重増加の抑制、低血糖リスクの低さ、薬価などを総合的に評価し、日本人でも第一選択薬として使われるケースが多くなっています。私もビグアナイド薬を積極的に処方しています。重篤な副作用には、頻度はまれですが乳酸アシドーシスがあります。eGFRが30mL/分/1.73m²未満、高度の心血管・肺機能障害、脱水、大量の飲酒、手術前後などは、乳酸アシドーシスを起こしやすいため投与できません。

⃝チアゾリジン薬（ピオグリタゾンなど）
インスリン抵抗性改善薬です。脂質改善作用もあり、インスリン抵抗性がある患者さんには有効性の高い薬ですが、体重増加を起こす場合があるため、肥満の患者さんには使いにくい薬です。副作用として、浮腫があり、心不全や、その既往がある患者さんへの投与はできません。また、閉経後の女性では骨折のリスクが高まるため、投与の際は慎重な検討が必要です。

⃝α-グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）
他の経口血糖降下薬やインスリンに比べ、単独投 与でのHbA1cや空腹時血糖の改善効果は弱いものの、ユニークな作用機序を有しているので、他剤との併用に適しているといえます。副作用として、胃腸障害、放屁、腹部膨満感、下痢といった消化器症状がみられることがありますが、その際は、一度減量し再度漸増することが多いです。

⃝スルホニル尿素（SU）薬（グリベンクラミドなど）
膵β細胞からのインスリン分泌を促進させるため血糖降下作用が強い反面、低血糖を起こしやすいとされています。また、細小血管症の抑制効果が認められています。高度の腎機能障害や肝機能障害への投与は禁忌です。

⃝速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）（ナテグリニドなど）
α-グルコシダーゼ阻害薬同様、食後高血糖がみられる患者さんに適した薬剤です。ただし、食後に服用すると吸収が阻害され効果が不十分となり、また食前30分では低血糖の危険性が増すため、食直前の服用が必要となります。SU薬より低血糖の頻度は少 ないとされますが、肝・腎障害のある患者さんでは低血糖のリスクが高まるため慎重に使用します。また、ナテグリニドは透析例に対しては禁忌となっています。

心血管イベントを抑制するSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬

薬剤選択においては、インスリン分泌の促進やインスリン抵抗性の改善だけでなく、実際に高血糖を抑制する血糖コントロール力、さらに各薬剤にどのようなエビデンスがあるかということも重要視されます。
近年、欧米では糖尿病の心血管イベント高リスク患者が増加しており、ビグアナイド薬^1）やSGLT2阻害薬^2,3）、GLP-1受容体作動薬^4,5）の投与による心血管・腎イベントリスクの抑制について、海外を中心にさまざまなエビデンスが蓄積されています。
米国糖尿病学会の2020年版診療ガイドラインでは、心血管イベントリスクが高い場合には、血糖値に関係なくSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬を考慮することが推奨されています。SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬は、今後、欧米だけでなく日本を含めて世界的に処方が増えていくと思われます。既に急性心筋梗塞を発症している2型糖尿病の患者さんに対しては、SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬を検討し、さらに心不全があれば、SGLT2阻害薬に心不全の抑制効果が示されているため、優先的にSGLT2阻害薬を選択します。

1）「UKPDS 34」：ビグアナイド薬（メトホルミン）の臨床試験
Ef fe c t of intensi ve blood-glucose cont rol with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes （UKPDS 34）. UK Prospective Diabetes Study（ UKPDS） Group.
Lancet. 1998, 352（9131）: 854- 865.
2）「EMPA-REG OUTCOME」：SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）の臨床試験
Empaglif lozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes.
Zinman B. et al. N Engl J Med. 2015, 373（22）: 2117-2128.
3）「CANVAS Program」：SGLT2阻害薬（カナグリフロジン）の臨床試験
Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.
Neal B. et al. N Engl J Med. 2017, 377（7 ）: 644- 657.
4）「LEADER」：GLP-1受容体作動薬（リラグルチド）の臨床試験
Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.
Marso SP. et al. N Engl J Med. 2016, 375（4）: 311-322.
5）「SUSTAIN 6」：GLP-1受容体作動薬（セマグルチド）の臨床試験
Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.
Marso SP. et al. N Engl J Med. 2016, 375（19） : 1834- 1844.

S GLT2 阻害薬やGLP-1受容体作動薬は優先的に処方すべきか

一方で、前述のような大規模臨床試験では、参加者の多数が欧米人であり、薬剤投与量が日本での承認用量を超えているものもあるため、これらのエビデンスをそのまま日本人の糖尿病治療に当てはめるわけにもいきません。実際、日本の2型糖尿病の症例全体でみると、欧米に比べ心血管イベントが多くないのが現状です。
糖尿病の血管性合併症には、大血管症と細小血管症があり、前者には心筋梗塞などの虚血性心疾患、脳卒中、末梢動脈疾患、後者には網膜症、腎症、神経障害があります。血糖コントロールは、糖尿病に特異的な細小血管症には効果的であり、HbA1cが6.9％未満であれば、細小血管症はほぼ抑制できるという報告がありますが、大血管症にはあまり効果がないとされています。
こうした意味では、どの薬を使っても血糖コントロールを良好にできれば、網膜症、腎症、神経障害などの細小血管症を抑制できるわけで、心血管イベントリスクの高くない患者さんに、あえてSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬を投与する必要がない場合もあります。

使い勝手の良いDPP-4 阻害薬

現在では、DPP-4阻害薬は、心血管・腎イベント抑制のエビデンスが十分得られていないという点で、SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬に比べ処方割合がやや下がってきているのかもしれません。しかし、DPP-4阻害薬は、単独投与では低血糖のリスクが低い、食事摂取の影響を受けない、といったメリットがあります。また、DPP-4阻害薬は、糖尿病罹患期間が短くBMI値が低めの患者さんに使いやすい薬剤です。糖尿病罹患期間が長期であっても、SU薬による低血糖の心配から薬の変更を検討する場合にも選択しやすい薬剤です。例えば、SU薬を服用中の高齢の患者さんが目標のHbA1cより下がってきた場合では、SU薬を減量または中止しながらDPP-4阻害薬を検討します。

患者にとっては薬価も重要な要素

また、糖尿病治療は長期にわたりますので、薬剤費の観点も重要です。GLP-1受容体作動薬は薬価が比較的高価な薬です。心血管イベント抑制効果があるからといって、全ての患者さんに薬価が高い薬を選択する必要はありません。薬剤費の負担により、患者さんが治療を止めてしまう場合もあります。エビデンスは常に重要視していますが、エビデンスが確かでも、目の前の患者さんにとって良い薬になるとは限りません。

服薬の回数やタイミングを適宜調整
配合剤や剤型変更も視野に入れる

糖尿病の薬物療法では、徐々に薬剤の種類を増やすケースが多く、種類の増加に伴い、服薬忘れや服薬ミスなども起こりやすくなります。血糖コントロールの観点からは好ましくはないものの、服薬の回数を減らす（例えば1日3回を1日2回にする）、タイミングをずらす（例えば本来は食前服用の薬剤を、食後に他の薬と一緒の服用とする）などの対応をとることがあります。現実的に服用できるようにしないと、血糖はコントロールできない、残薬は多い、という状況になります。高齢者ではポリファーマシーの問題にも繋がります。
服薬忘れや服薬ミスの予防には配合剤も有用です。近年では、いくつもの配合剤（ビグアナイド薬＋DPP-4阻害薬、チアゾリジン薬＋DPP-4阻害薬、DPP-4阻害薬＋SGLT2阻害薬など）が販売されています。配合剤は、低血糖など単剤としての副作用をみつけにくいというデメリットがありますが、錠数を減らすことで飲み忘れ、飲み間違いを減らし、また薬剤費用を軽減できるというメリットがあるため、私は積極的に処方しています。
配合剤は注射薬にも登場しています。2019年から注射薬の基礎インスリン＋GLP-1受容体作動薬が販売されています。2つの薬剤を1日1回の注射で体重増加を来さずに安定した血糖コントロールを得られることが期待されています。
なお、GLP-1受容体作動薬については、2020年6月、初めての経口薬としてセマグルチド（1日1回服用）が承認されました。注射薬に劣らない効果が認められており、今後、注射が苦手という患者さんに選択しやすくなります。

食事と運動では患者教育として個々に合わせた指導

糖尿病は患者教育が重要な疾患です。薬物療法だけでなく、食事療法、運動療法の重要性を理解して、日常生活の中で実践してもらうことが望まれます。とはいっても、患者さんの環境、性格、好みに合わない内容では患者さんのやる気も出ず継続はできません。まずは、患者さんができることから勧めるようにしています。

⃝食事療法
食事療法のひとつとして、「食べる順番は、野菜を食べてから炭水化物を食べる」ようにしてもらいます。食物繊維の後に炭水化物を摂ることで、食後の高血 コロナ、シックデイ　糖尿病患者の支援を糖を抑えるエビデンスも得られており、患者さんにとっても比較的容易に実施できるので、治療の初期に話すようにしています。また、糖尿病の患者さんでは、1回の食事量が多いというよりも、お菓子などの単純糖質を間食で摂る人が多い傾向にありますので、間食の制限については指導しています。
糖尿病患者さんの血糖値には波があり、たとえ治療をしっかり行っていてもコントロールが悪くなる場合もあります。治療を頑張っても良い結果が出ないというときに、患者さんは気持ちが落ち込み、薬を飲まなくなったり食事が乱れたりしやすくなります。そんなときには、「ずっと100点満点が取れなくても仕方ないですよ」などと励まし、食事療法を頑張っている人には「ウイークデイはこのまま頑張って、週末には好きなものをご褒美として食べましょうか」などと提案して患者さんのモチベーションが下がらないような指導を行うようにしています。

⃝運動療法
糖尿病の運動療法としては、ウォーキングやジョギングなどの有酸素運動、腹筋や腕立て伏せなどのレジスタンス運動、片足立位保持やステップ練習などといったバランス運動があります。有酸素運動の継続はインスリン感受性を高め、強い負荷で行うレジスタンス運動は、筋力を増加させます。どちらも血糖コントロールに有効であり、併用することでさらに効果がアップします。
ただし、運動療法では、患者さんの運動能力や運動習慣のレベルの差を考慮する必要があります。もともと外へ出て運動をしていない人が、無理に野外で運動しなければならないということではありません。運動が苦手な人や高齢者では、バランス能力を向上させる片 足立位保持、ステップ練習などでも生活機能、動作の維持に有効です。なお、運動を始める前には、心血管イベントや網膜症、腎症、神経障害などの合併症、運動器障害についてメディカルチェックを実施します。その結果によっては禁止や制限した方が良い場合もあります。

コロナ、シックデイ　糖尿病患者の支援を

⃝新型コロナウイルス感染症
感染を予防する生活が続く中で、糖尿病の患者さんは感染した場合の重症化リスクについて不安を抱えています。こうした状況だからこそ、逆手にとって「血糖コントロールを良くすれば重症化のリスクを減らせます。だから頑張ってコントロールしていきましょう」といってあげるのが良いでしょう。感染を恐れて散歩やウォーキングを休みがちの人には、「感染リスクの高いところに行かなければ大丈夫ですよ。人混みのない場所を探して歩くようにしましょう」などと運動継続のアドバイスをすることも大切です。

⃝シックデイ
また、シックデイ（糖尿病患者さんが治療中に発熱、下痢、嘔吐や食欲不振のため食事ができない状態）の対応は、原則として、ビグアナイド薬とSGLT2阻害薬は服用を中止、SU薬とグリニド薬は食事の摂取状況に応じて中止または減量、インスリン注射は食事が摂れなくても自己判断で中止してはいけないことになっています。患者さんの自己判断でインスリンまでやめてしまわないよう、事前に指導しておくことが望まれ ます。薬剤を減量する際の目安も、患者さんの食事量や血糖値によって異なりますので、医療関係者に相談することが大切です。こうした指導は、医師や看護師が実施できていないことも多いので、薬剤師さんにもご協力いただき、服用薬剤の種類や状況の把握、それに対する指導をしっかり実施していきたいところです。

現在、日本の糖尿病患者数は増加しており、残念ながら合併症の発症も予防できているとはいえない状況です。しかし、合併症の重症化は予防できるようになりつつあります。糖尿病の患者さんは、合併症による将来の不安を抱えている方が多いですが、合併症を早期に診断、個々に合った治療を行うことでQOLの維持が可能になってきています。
薬剤師の先生には、服薬管理はもちろんですが、患者さんの血糖値やHbA1cが良いときは一緒に喜んであげたり、褒めてあげたりして、患者さんの積極的な治療を応援していただくことも期待しています。