特集　薬剤師は新たな添付文書をどう読み解き、 活用するか

2017年6月、医療用医薬品添付文書の記載要領が20年ぶりに改正され、2019年4月1日から施行されました。今後順次、新記載要領に基づく添付文書が登場することになりますが、薬剤師として新様式の添付文書に対応し、医療現場で活かすことができるか不安との声も多く聞かれます。本記事Part1では、独立行政法人 医薬品医療機器 総合機構（PMDA）医薬品安全対策第二部次長の鬼山幸生氏に添付文書の新記載要領のポイント、Part2では虎の門病院 薬剤部長・治験事務局長の林 昌洋氏に薬剤師としての活用法について伺いました。

改正に至る経緯・背景と目的
20年で大きく変わった医療環境
医療用医薬品の添付文書は、医薬品医療機器等法の規定に基づき、医薬関係者に対して必要な情報を提供する目的で、医薬品の製造販売業者が作成するものです。従来の添付文書は、1997年（平成9年）に定められた「医療用医薬品添付文書の記載要領について」および 「医療用医薬品の使用上の注意記載要領について」に基づいて作られています。今回の改正で、20年ぶりに新様式の添付文書が登場することになります。
新様式の添付文書については、すべての医薬品が一斉に変更されるというわけではなく、2024年3月31日まで5年間の経過措置期間が設けられており、それまでに順次移行すればよいことになっています。その間は旧様式の添付文書と新様式の添付文書が混在することになり、医療現場での混乱も予想されています。
今回の改正の背景には、近年、医療を取り巻く環境が大きく変化したことがあると話すのは、医薬品医療機器総合機構（PMDA）医薬品安全対策第二部次長の鬼山幸生氏です。
「IT技術の発展によって医薬品情報へのアクセス方法が多様化し、医療そのものも大きく進歩しました。日本社会の高齢化も進み、国民の皆様の医薬品への意識も変化しています。多様なユーザーのニーズに対応して、よりわかりやすい添付文書に改正してはどうかと、2008年（平成20年）ごろから変更を検討し始め、厚生労働科学研究事業を約5年間続けてきました」
その研究事業である、医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業「医療用医薬品の使用上の注意の在り方に関する研究及び記載要領に関する研究」（研究代表者：佐藤信範 千葉大学大学院薬学研究院教授）では、従来の添付文書に対して全国の医師・薬剤師にアンケート調査も行っています。
それによると、医療用医薬品の添付文書は、大多数の医師・薬剤師が「重要」であるとしているものの、承認条件の存在を認知していない、重複する部分が多い、画一的な情報で役に立たない、「原則禁忌」は使って良いのか悪いのかわからない、「慎重投与」がわかりにくいなどの問題点が多く指摘されました。そうした指摘も踏まえて改正されたのが、今回の添付文書の記載要領です。

おもな改正内容
様式の変更と新設項目に注目
今回のおもな改正ポイントとして挙げられているのは、次の5点です（図1）。
（1）「原則禁忌」の廃止
前述のアンケート調査で、「原則禁忌」の理解度を調査したところ、医師、薬剤師とも約半数が「原則禁忌は禁忌と同等」と回答する一方、約半数が「原則禁忌は慎重投与・併用注意と同等」と答えるなど、同項への理解にばらつきが見られました。そのため、「原則禁忌」は廃止し、新様式の添付文書では「禁忌」または新設する「特定の背景を有する患者に関する注意」の「合併症・既往歴等のある患者」の項などに記載されます。
（2）「特定の背景を有する患者に関する注意」の新設
禁忌を除く特定の背景を有する患者への注意を集約するため、「特定の背景を有する患者に関する注意」が新設され、同項の下に「合併症・既往歴等のある患者」、「腎機能障害患者」、「肝機能障害患者」、「生殖能を有する者」、「妊婦」、「授乳婦」、「小児等」、「高齢者」の項が新設されます。
（3）「慎重投与」の廃止
禁忌を除く特定の背景を有する患者への注意は、新設の「特定の背景を有する患者に関する注意」の項に集約され、「慎重投与」は廃止されます。
（4）「高齢者への投与」、「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」、「小児等への投与」の廃止
これらも新設の「特定の背景を有する患者に関する注意」の項に集約されます。
（5）項目の通し番号の設定
「警告」以降のすべての項目に固定番号が「1.1」等の形で付与されます。関連項目がある場合は、相互に参照先として項目番号が記載されます。また、新記載要領で記載が定められている事項に該当がない場合は、その項目は欠番となります。
「『原則禁忌』がなくなることによって、禁忌の項以外の大半の内容は『特定の背景を有する患者に関する注意』に移行するというイメージを持っていただければよいのではないでしょうか。今回の改正は基本的に、新しいことを記載するというよりも、これまでの内容を 並べ替えて整理することが大きな目的です。記載内容の重複はなるべく避け、よりわかりやすくなるように、記載の様式を変更したとご理解いただければと思います」（鬼山氏）

副作用の記載も変化
「副作用」の項の記載も若干変更されました。新様式の添付文書では、旧様式の添付文書に記載のあった、副作用等発現状況の概要を記載しないことになりました（図2）。臨床試験における副作用発現率については、「17．臨床成績」の項に記載されます。
さらに、旧様式の添付文書では個々の副作用につい て「異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと」などの注意喚起が、副作用ごとに記載されていましたが、新様式の添付文書では、「11．副作用」 の項の冒頭で「次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと」とすべての副作用 に対する注意喚起として記載することとし、特別な処置などが必要な場合にのみ、該当する副作用にその内容を記載するようになっています。
「添付文書を見て治療するのは医師や薬剤師ですから、あまり事細かに常識的なことを繰り返し書く必要はないのではないかという判断です」（鬼山氏）

改正スケジュールと課題
後発医薬品の添付文書も変更へ
新記載要領は2019年4月から施行されました。しかしながら、6月上旬現在でまだ40種類ほどしか新様式に移行されていません。新医薬品においては、2019年4月以降承認申請される医薬品はすべて新様式になりますが、それ以前に承認申請されていたものは原則旧様式なので、2019年4月以降に承認された新医薬品がすべて新様式というわけではありません。
鬼山氏によれば、PMDAでは昨年7月から製造販売業者からの新記載要領に関する相談を受けていると言います。「約1万5000種類の添付文書の相談を一度に対応できませんので、薬効群ごとに相談時期を決めて対応しているところです。ただ、新添付文書に変更する時期は製造販売業者側のタイミングなので、同じ有効成分のものが同時期に新様式の添付文書として医療現場に出るというわけではありません」
さらに、後発医薬品の添付文書に対しても「原則として、先発医薬品と同一の記載とすること」とする通知が出ており、今後は後発医薬品も先発医薬品と記載内容はほとんど同じになるのではと考えられています。
「後発医薬品の場合、先発医薬品と剤型が違うことも多い。たとえば先発医薬品は錠剤で、後発医薬品はシロップ剤といった場合です。その場合は飲み方や保存方法などは剤型によって異なりますが、基本的な安全性や有効性については同等と想定できます」（鬼山氏）
「新様式の添付文書はパッと見たときに旧様式の添付文書と構成が違うので戸惑うかもしれません。ただ、基本的に新しい情報が入ったわけではないので、まずはその様式に慣れていただきたい。また、妊婦、授乳婦 の項は記載の目安が若干変わっていますが、それを見て薬剤師さんが、リスクが下がったと誤解されないかがちょっと心配です。リスクの変更ではなく、治療の機会を奪うような記載から、ベネフィットとリスクを理解した上で治療を選択できる記載に変更となったとご理解ください」と鬼山氏は話しています。

「原則禁忌」廃止の背景
人によって「禁忌」のイメージが違うことも一因
添付文書の記載要領の改正のポイントの1つが、「原則禁忌」の廃止でしょう。近年は禁忌に対する臨床での受け止め方が厳しくなっており、医療従事者にとっても負担感が大きくなっていると認識されているという背景もあるように思います。
というのも、添付文書に「禁忌」とあれば、そういう使い方をしてはいけないことは医師も薬剤師も十分承知しているところです。実際には同じ禁忌でも、重大なリスクがあって禁忌になっているものから、ベネフィット・リスクから必ずしもそういう治療はしないという禁忌までいろいろあります。以前は高次医療を行っているような医療施設の中には、個別症例に対して他剤無効で治療選択肢がない場合、患者さんを救うために禁忌だけど使ってみようと考える医師は少なからずいたように思います。
ところが、複数の特定機能病院において重大な死亡事故が発生し、その事故の要因として、医療安全に関する病院のガバナンス不足が指摘されたことから、2017年（平成29年）に医療法が改正され、特定機能病院のガバナンス改革に関する規定が追加されました。すなわち、新規医療技術や未承認医薬品を使用するときは医療法のもと、医療安全部門の委員会で十分な評価をした上で、実施の可否を病院として責任が取れる体制で行うことという通知が出たのです。このことについて特定機能病院では義務規定、その他の施設においても 努力義務規定となっています。当院も治験や臨床研究を担っていく施設なので、医療安全部門に薬剤師を新たに配置するなど、未承認・禁忌薬使用へのガバナンス体制を強化しているところです。
そうした中で臨床現場では、禁忌や原則禁忌に対する問題に敏感になっており、より重く受け止めざるを得ないという状況にあります。今回、原則禁忌」の項が廃止されたことで、本当に禁忌なのか、慎重に行えばよい範囲なのかということが再整理されて、ある意味、すっきりしたと言えます。薬剤師にとっても、禁忌」とされたことに対してはしっかり対処しなければならないと再認識すべきことになります。

「慎重投与」廃止の理由
中途半端な理解を整理し、より具体的に
「慎重投与」の廃止についても、「原則禁忌」の廃止と同様、解釈のイメージの違いということがあったように思います。医師と一緒に仕事をしていると、慎重投与に関してどうすればよいのかがはっきりと伝わりにくいと感じられることがありました。慎重という注意喚起に関して、投与対象として慎重に選ぶという意味なのか、投与するからには慎重にフォローアップすべきという意味なのか、成すべきことが混在していました。実際、日本医薬品情報学会の専門薬剤師仲間との議論でも、この慎重投与は患者選択時に慎重に選ぶべきとの注意喚起なのか、投与中により頻回にモニタリングすべきとの注意喚起なのか、論点を整理したほうがわかりやすいという話をしていました。
今回の改正で、慎重投与のほとんどが「特定の背景を有する患者に関する注意」の項に移行されますが、それと並行して「より具体的に記載」という方向性も示されるようになっています。たとえば、重篤な肝障害や重篤な腎障害は慎重投与と書かれていると、重篤とはどのくらいの数値あるいはレベルからを言うのかなどの問題があったりして、漠然とした慎重さになりかねません。医療はサイエンスです。こういう集団に対してどう対処すればよいかということが、具体的に伝わるような内容になっていってほしいと考えています。

「妊婦」、「授乳婦」に関する記載の変更は授乳婦さんと妊婦さんのメリットが大きい
「妊婦」、「授乳婦」については、「特定の背景を有する患者に関する注意」の項に移ったということだけでなく、記載内容の充実にも大いに期待しています（表1、2）。特に変革度が大きいと思われるのは、授乳婦さんの項です。
これまでの添付文書では、動物実験かヒトの研究かは別にして、母乳中に薬物が検出されたことを理由に授乳を避けさせることが基本になっていました。最近は分析の手法が高感度になり、ピコグラムレベルの微量でも検出できますが、その量が新生児に対して毒性があるかどうか、微量過ぎてわからないことも多いのです。しかし、わからなくても検出されたら授乳は避ける。それがこれまでの添付文書の考え方でした。
今回の改正では、治療上の有益性および母乳栄養の有益性を考慮して授乳の継続・中止を検討するといった表現が選択しうるようになりました。一番の基本情報である添付文書が変わることで、授乳婦さんと乳児にとってプラス効果が出ることが期待されます。
実際にどのくらい具体的な記載になるのか注目していましたが、現在までに入手可能な新添付文書を見ると、「治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること」という表現が用いられているものが多い印象です。母乳育児に関しては栄養学的なメリットだけでなく、感染しにくい、肥満になりにくい、知的発達が期待されるなどさまざまな効果が報告されています。欧米では発育の問題になるようなものでなければ、こうした効果を期待して母乳育児を認めてあげたいという科学的な考え方がコンセンサスとしてありますが、日本ではこれまで基本的に投薬中の授乳が禁じられていました。
新添付文書では、最初に授乳をブロックしてしまうのではなく、我々医療従事者にも「考えて投与しましょう」ということが投げかけられていることになります。今までは禁忌と書いていなくても、「授乳を避けさせること」と書いてあると、十分に検討することなく投与をやめていた医師や薬剤師もいたと思われます。もちろん産婦人科や新生児科などの専門医の間ではメリットを考えて対処していたはずですが、そういう医師や専門薬剤師のところにたどり着けなかった授乳婦さんたちの中には、授乳育児を断念せざるを得なくなった方もいらっしゃったようです。逆に、授乳育児をするために薬をやめてしまうお母さんがいらして、かえって持病を悪化させてしまったようなケースもありました。
妊婦さんの項でも、製薬協の「医療用医薬品添付文 書」作成の手引きによれば、「胎盤通過性及び催奇形性のみならず、胎児曝露量、妊娠中の曝露期間、臨床使用試験、経験、代替薬の有無等を考慮し、必要な事項を記 載すること」とあり、より臨床的な記載になってくる可能性があります。

「副作用」の項も記載が変わった
最初にメッセージとして伝えたいことを優先
「副作用」の項も記載が変わりました。今までは副作用の項の冒頭に臨床試験で認められた頻度の高い副作用を載せていました（図2）。それはそれで意味があるのですが、複数の疾患に適応症を持つ薬剤の場合、治療対象疾患によって一様でない場合があります。その例として、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤のサインバルタ®の旧添付文書では、うつ病に使用されるときのおもな副作用として悪心36.6％、傾眠31.0％、口渇22.9％とあります。一方、糖尿病性神経障害に伴う疼痛で使用されるときは傾眠が20.9％とトップに来ています。うつ病が最初に発見されるきっかけとして不眠の訴えがあることが多く、効果の現れなのか副作用なのか評価しづらいこともあります。原因疾患が何かによって副作用のプロファイルは変わるのです。
副作用の項で最初に伝えたいのは、副作用による健康被害を防ぎたいというメッセージです。そうであれば、軽症で頻度の高いものをこまごまと羅列するよりも、重大な副作用としてこれ、これに注意しましょうということがダイレクトに伝わる構造になっているほうが合目的でしょう。新添付文書では「副作用」の項の最初に「重大な副作用」が来ます。この薬で最重要に考えてほしいのはこういう副作用で、それ以外には系統別にこういう副作用があります、という書き方になっています。副作用に関しては伝わりやすくなるのではないかと考えています。
また、後発医薬品の添付文書は先発医薬品と基本的に同じにするという通知が出ています。従来までの後発医薬品の旧添付文書には臨床試験や副作用についての記載がないため、不満を抱く医師や薬剤師は相当数いたと聞いています。そうした方たちにとって喜ばしいことです。ただ、先発医薬品と後発医薬品は類似であって、まったく同じというわけではありません。添加物が異なっていても微量なので、異なる副作用が現れる可能性は高くはないかもしれません。しかし添加物アレルギーの人もいらっしゃることを想定しながら、可能であれば添加物も一致している後発医薬品を選ぶという配慮も必要かと思われます。

医薬分業で変わった添付文書の位置づけ 薬剤師は新添付文書にどう対応すべきか？
医薬品医療機器等法（薬機法）の改正に関する制度部会のとりまとめとして、現在、添付文書の電子化が提言されています。今の時代、日本国内にいる医師、薬剤師の中で同梱された添付文書を使っている人はどのくらいいるでしょうか。医薬分業となってから、医師の手元には薬がない場合が多くなりました。当然のことながら同梱された添付文書を見る機会もありません。そういう中で、PMDAでは医薬品情報提供サイトを設けました。同梱されている添付文書を見なくても、すべての医師、薬剤師が最新の添付文書にアクセスできる医療環境を維持する。それが、医薬分業のデメリットである 添付文書を見る機会がなくなったことに対する当局の回答だと認識しています。すでにその時点で電子化への第一歩は始まっているのです。
添付文書が処方と調剤の必須情報アイテムであることは今も昔も変わりませんが、インタビューフォームも電子化され、薬のベネフィット・リスクをマネージメントするためのRMP（Risk Management Plan：医薬品リスク管理計画）もあり、RMPで作成した医療従事者向けの資材もあります。また、授乳婦や妊婦に関する情報は、アメリカ国立衛生研究所（NIH）が運営するウェブサイト「LactMed」や国立成育医療研究センターが運営する「妊娠と薬情報センター」などを参考にすることもできます。
情報の主軸となる添付文書が、より具体的な内容になりメッセージがはっきりしてくることによって、関連する資材との使い分けや組み合わせ方もよりすっきりしてくるのではないかと期待しています。