【特集】かゆみのメカニズムを理解する

監修
順天堂大学　大学院医学研究科環境医学研究所
先任准教授／順天堂かゆみ研究センター 副センター長
冨永 光俊 氏

「かゆみでは死なない」。このような認識からかゆみは痛みより軽視され、研究も大きく遅れをとっていました。しかし、痛みとは別にかゆみの神経伝達経路があることが発見されたことでかゆみ研究が進み、かゆみの発生メカニズムが徐々に明らかになってきました。順天堂かゆみ研究センターでかゆみ研究に携わる冨永光俊氏に現在までにわかっている知見について解説いただきました。

かゆみは生体の防御機構

　かゆみは皮膚や目、口、喉などにある一部の粘膜で生じます。本来、かゆみは皮膚についた虫などの外敵や異物を除去するために引っ掻き行動を促す生理的感覚で、生体防御機構の一つです。定義的には、ひっかきたくなるような不快な感覚、とされていますが、「ひっかく」というのは異物を取り除こうとする生理的な行為です。

　かゆみに関しては、長い間「痛みの弱い感覚であり、痛みと同じ神経を伝わって生じている（閾値説）」と考えられており、痛みのことを研究すれば自ずとかゆみのメカニズムも理解できると考えられていたことから、痛みに比べてかゆみを研究することは軽視されてきました。

　しかし、1997年にドイツの麻酔科医が、痛みとは別にかゆみを伝える感覚神経線維（C線維）が存在することを発見、さらに2007年に、脊髄後角においてガストリン放出ペプチド（GRP）／GRP受容体がかゆみ感覚だけを伝達することが発見されたことを契機に、かゆみの神経学および分子生物学的研究は大きく進展しました。

壮絶なかゆみ症状　QOLが大きく低下

　近年の世界的なかゆみ研究の進展に伴い、「かゆみは痛みより大きな苦痛をもたらす」という認識が少しずつ浸透しつつあります。持続的なかゆみの存在は、就眠や就学、就業などの日常生活に支障を来たしQOLを大きく低下させ、それによる社会的な経済損失は非常に大きいと考えられます。

　さらなる研究推進のために、2019年に順天堂かゆみ研究センターが開設されました。かゆみに特化した専門研究拠点は世界的に見ても数少なく、世界で7番目、アジアでは初の研究施設です。

　順天堂大学大学医学部附属浦安病院の皮膚科には、日本全国から様々な治療を受けても一向にかゆみが改善せず長年苦しんで来た患者さんが多く訪れます。多くの患者さんは「かゆみのない日は1日もない」「痛みより辛い」といった状況で、熊手やナイフのような金属でかかないといられないほどの壮絶なかゆみと戦っている患者さんもいます。いかに激しいかゆみによる精神的苦痛が大きいかが想像できます。

末梢でのかゆみの伝達経路

かゆみが脳に伝達される仕組みを図に示します（図１）。

痛みとかゆみの伝達経路と痛みによる鎮痒の仕組み

イッチ・スクラッチ・サイクル

　皮膚や一部の粘膜は、乾燥を防いだり外部からの異物の侵入を防いだりする「生体バリア」として機能しています。かゆさを感じた部位をかき過ぎることで、皮膚のバリア破壊が生じます。それにより湿疹などの皮膚トラブルが悪化し、わずかな刺激にも反応してかゆみが起こりやすくなる「イッチ・スクラッチ・サイクル（かゆみと掻破の悪循環」が形成されます。

　この起点となるのが環境的な要因や遺伝的な要因によるバリア機能の低下（ドライスキン）です。皮膚バリアの障害が起こると、アレルゲンや刺激物などの外部異物が生体内への侵入が容易になり、かゆみメディエーターの放出が増加し、炎症が増悪することでますますかゆみが増し、バリア破壊が進展してしまうという悪循環に陥ってしまうのです。

皮膚バリアの破壊に伴う神経線維（C線維）の表皮内侵入

　ドライスキンでかゆみが生じる原因として、神経線維（C線維）の表皮内侵入があげられます。

　正常な皮膚では、神経の終末は図1のように表皮と真皮の境界部に存在していますが、皮膚バリアが破壊した皮膚では角質の直下にまで神経線維が侵入していることがわかっています。そのためにかゆみの閾値が低下し、軽度の刺激でも容易にかゆみが惹起されます。

　このC線維の表皮内侵入には、神経を伸長させる神経伸長因子と神経伸長を抑制する神経反発因子が関与しています。ドライスキンを呈する皮膚ではNGFなどの神経伸長因子の発現が増加し、セマフォリン3A（Sema3A）などの神経反発因子の発現が低下していることがわかっています。この表皮内への神経伸長は、保湿剤外用や紫外線療法で抑制され、それに伴いかゆみも抑制されることが示されています。

ヒスタミンだけではない多様なかゆみメディエーター

　かゆみ発生の起点となる「かゆみメディエーター」として古くから知られているのがヒスタミンです。肥満細胞などから放出されるヒスタミンは、ひと昔前まではかゆみを引き起こすことが唯一同定されている物質でした。そのため、長らく抗ヒスタミン薬のみがかゆみの薬という状況が続いていました。

　しかし、実臨床では抗ヒスタミン薬が効かないかゆみが多いのも実情でした。近年のかゆみ研究の進展でヒスタミン以外にも様々なかゆみメディエーターがあることがわかってきました。現在は、神経ペプチドや脂質メディエーター、各種サイトカインなど、約40種類の「かゆみメディエーター」の存在が明らかになってきました（表1）。

難治性の強いかゆみ
かゆみモジュレーターによる神経の過敏化

　かゆみメディエーターは、神経終末の受容体に結合することでかゆみを誘発していますが、それと同時にかゆみモジュレーターが感覚神経に作用すると、神経が過敏状態となりかゆみメディエーターの作用が増強されるということがわかっています。それにより激しいかゆみや持続的なかゆみが発生し、難治性のかゆみへと進行します。

　また、最近注目されているのが、IL-4およびIL-13です。IL-4/13はTh2細胞から放出されて炎症応答を引き起こすサイトカインで、皮膚疾患では特にアトピー性皮膚炎の病態形成に関与しています。

　最近の研究により、IL-4/13はかゆみメディエーターのヒスタミンおよびクロロキン、TSLP、IL-31によるかゆみを増強させることが明らかにされています。その他にもIL-33はドライスキンのかゆみを、IL-6グループに属するサイトカインであるオンコスタチンMは乾癬のかゆみを増強させることがわかっています。

かゆみの原因と分類
末梢性のかゆみと中枢性のかゆみ

　ここまで、皮膚―脊髄経路を介して伝達・知覚される末梢性のかゆみ発生のメカニズムを解説しましたが、かゆみは皮膚だけで発生するものではなく、全身疾患によっても生じます。皮膚病変がないにも関わらずかゆみを生じる疾患は「皮膚掻痒症」と定義され診療ガイドラインが発行されています。

　皮膚掻痒症の原因となる疾患は、腎不全、慢性肝疾患、糖尿病、悪性腫瘍などの全身疾患、神経障害や多発性硬化症などの神経原性疾患、精神疾患やストレスなどの心因性、そしてオピオイドなど他疾患に用いる薬剤によるものなど多岐にわたります。

　このうち、人工透析患者や肝疾患で生じるかゆみは、かゆみメディエーターが直接中枢神経系に作用して生じる「中枢性のかゆみ」によるものです。ただし、中枢性のかゆみの場合でもかゆみによる皮膚の掻破により、二次的に皮膚病変が形成されることで末梢性のかゆみも同時に発生する場合もあります。

中枢性のかゆみにはオピオイドが関与

　鎮痛薬のオピオイドを用いると、副作用として高頻度でかゆみが生じることが知られています。この中枢性のかゆみへのオピオイドの関与を説明しましょう。

　オピオイドの3種類のレセプターμ、κ、δのうち、μレセプターが活性化されるとかゆみが惹起され、κレセプターが活性化されるとかゆみが抑制されます。また、μレセプターとκレセプターは反発する関係であり、μレセプターが活性化するとκレセプターの活性は減弱し、κレセプターが活性化するとμレセプターは減弱するというシーソーのような関係です。

　このことから、中枢性のかゆみの抑制には、μレセプターの拮抗薬でかゆみを抑制するか、κレセプター作動薬でかゆみの抑制を増強させるかが有効と考えられるのです。2022年11月時点でかゆみに対して保険適用があるのは、κレセプターアゴニストのナルフラフィンのみで、透析・慢性肝疾患によるかゆみに対して使用されます。

　ただし、オピオイドレセプターは、脳や脊髄の神経細胞だけでなく、表皮ケラチノサイトにも発現していることがわかっており、中枢だけでなく、末梢でもかゆみの発現をコントロールしている可能性があると考えられています。

かゆみ治療で用いられる薬剤
抗ヒスタミン薬の効果は限定的

　かゆみに対しては抗ヒスタミン薬が広く臨床で用いられますが、かゆみの発生にはヒスタミン以外の様々な伝達物質も関与していることから、抗ヒスタミン薬による治療が十分に奏効しない場合が多いのが実情です。特に皮膚に異常をきたさない皮膚掻痒症に関しては、抗ヒスタミン薬が奏効する症例は一部にすぎず、その対応に苦慮する症例が多くなります。

　末梢におけるかゆみの発現および難治化の起点は基本的にドライスキンです。ドライスキンが起点となり、炎症を引き起こしますので、まずはステロイド外用薬などを用いて炎症を抑え、保湿剤で皮膚のバリア機能の正常化をはかり、抗ヒスタミン薬や鎮痒性外用薬、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液などを用いてかゆみの抑制を試みることになります。　

新たな作用機序を持つ治療薬
アトピー性皮膚炎などで次々に新薬が登場

　近年のかゆみ研究の進展からわかってきたかゆみメディエーターやかゆみモジュレーター、およびそのシグナル伝達などを標的とした治療薬が臨床に登場しています（表2）。　　

かゆみの原因で最も多いドライスキン
症状改善と予防のための保湿

　かゆみ発生、およびかゆみ増強の大きな原因がドライスキンによる皮膚バリアの障害です。ドライスキンの皮膚では、皮脂膜や角質細胞間物質、天然保湿因子などの減少により水分が不足し、細胞同士の結びつきが弱くなって、まるで干からびた田んぼのような状態になってしまいます。それがバリア機能が低下した状態であり、神経線維の表皮内への伸長を惹起し、外部異物の生体内への侵入を容易にさせるのです。そのため、まずは保湿により皮膚の乾燥を防ぐことが非常に大切です。

　市販薬でもセラミド、ヘパリン、尿素などが配合されている保湿剤がありますので、それらの保湿剤を用いて適切な保湿を行なうように指導することが非常に重要です。

▶ ドライスキンを防ぐためのポイント

【入浴時】

⃝お風呂はぬるめの温度で長湯はさける
（熱い湯や長湯は皮脂膜やセラミドなどを落としてしまう原因になる）
⃝石けんを使いすぎず身体をゴシゴシ洗わない
（手でなでるように洗う程度で十分）

【入浴後】

⃝入浴後15分以内に保湿剤を塗る
（湿度の高い風呂場の中で保湿剤を塗るのが最も効果的）

【保湿剤の塗り方】

⃝薄くのばすように万遍なく塗る
（肌にすり込むとその刺激でかゆみがますことがあるため、すり込むような塗り方をしない）

【日常生活】

⃝汗をかいたら早めにシャワーで流す
（汗にはアンモニアや塩分が含まれるため、皮膚のバリア機能が低下した状態ではかゆみを引き起こす原因になる）
⃝乾燥する季節に入る前から予防的に保湿剤を塗る
⃝乾燥している時期は水仕事の後には保湿剤を塗る
⃝室内の湿度を適切に保つ
（最適な湿度は40～60％）

かゆみ治療の将来展望

　かゆみ研究はこの20数年で大きく進歩しています。しかし、それでもかゆみの発生機序はいまだ十分には解明されていません。現在のところ疾患ごとに異なるシグナル伝達で発生するかゆみに対して、それぞれに有効な治療薬は出揃っていませんので、かゆみの発生メカニズムのさらなる解明は新たな治療薬の開発という点でも重要な課題であるといえます。

　将来的には、さらにかゆみメディエーターやかゆみモジュレーター、感覚神経の表皮内への伸長に関与する因子などをターゲットとした新たな作用機序を持つ薬剤が開発されてくる可能性がありますが、それと同時に既存の薬剤によるかゆみ抑制の作用を検討していくことも非常に重要であると考えています。

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冨永 光俊 氏　プロフィール
2000年、東京理科大学基礎工学部生物工学科卒業、2002年、同大学院修士課程修了・修士（工学）、2005年、同大学院博士課程修了・博士（工学）。同年、順天堂大学大学院医学研究科環境医学研究所・博士研究員。2009年、順天堂大学大学院医学研究科・博士（医学）。2010年、日本学術振興会特別研究員（PD）。2011年、米国UCDavis客員研究員。帰国後、順天堂大学大学院医学研究科環境医学研究所・助教、准教授を経て、2017年、同先任准教授。2019年8月より、順天堂かゆみ研究センター・副センター長兼任。
一般向けの著書に『肌トラブルを解消する―かゆみをなくすための正しい知識―』（毎日新聞出版社）がある。