専門医+エキスパートに聞く　よりよい服薬指導のための基礎知識　vol.108

てんかん

2018年版ガイドラインと作用機序による薬剤選択のポイント

突発的なてんかん発作（意識障害や痙攣）を繰り返し生じるてんかんは、全人口の約1％が罹患しているともされ、患者数の多い慢性の脳疾患である。2018年には、8年ぶりに『てんかん診療ガイドライン』（日本神経学会監修）が改訂された。福島県立医科大学医学部神経再生医療学講座教授の宇川義一氏と同大附属病院薬剤部長の和泉啓司郎氏、後藤真明氏に、薬物療法を中心とした、治療法と服薬指導のポイントを解説いただいた。

Part.1 専門医の処方を読む
作用機序を踏まえた薬剤選択と血中濃度に基づく調整で発作を抑制

全人口の約1％が罹患する慢性疾患
小児と高齢者で発症が多い

てんかんは、種々の病因により、てんかん発作を繰り返し生じる脳疾患である。てんかん発作には、感覚の変化、運動機能の障害、痙攣、意識障害などがあり、一過性の症状が発現する。てんかんと言えば痙攣を思い浮かべる人も多いが必ずしも痙攣を起こすわけではない。てんかんの発作は、脳の神経細胞に激しい電気的な乱れが生じることで起き、典型的な脳波所見を示す。発作症候は、患者本人にしか知覚されない軽微な前兆もあれば、全身の激しい痙攣発作を起こすものなど、様々である。
てんかんの有病率は一般に全人口の約1%とされ、日本人では約65万〜約85万人の患者がいると推計されている。発症率はU字型に分布し、3歳以下の小児と60歳以上で高い。前者では、出生時に診断されたものが多く、後者では、脳血管障害などに伴うてんかんがあり、加齢と共に増加する。社会の高齢化に伴い、高齢発症のてんかんが増えている。
3年以上発作がみられない完全寛解の割合は、すべてのてんかんを平均すると6割程度であり、抗てんかん薬による薬物療法などで発作をコントロールできれば、支障なく日常生活を送ることができる。一方で、薬剤抵抗性のてんかんも約3割あり、外科治療を含む他の治療が考慮されることになる。

てんかんの種類は症状と脳波で発作型と原因により分類

てんかんの治療は、病型の分類を正しく行い、それに応じた治療薬を選択することが第一歩であり、2つの軸に基づいた、4分類法が有用である（図1）。
てんかん発作は、症状と脳波所見に基づいて、全般発作、部分（焦点）発作に分類できる。全般発作は、両側の大脳半球から始まり、広範囲に渡って全体が興奮していることもある。一方、部分発作は、大脳の特定部位から過剰な放電が起こるものだ。部分発作から全般発作に至ることもあり、症状だけから判断すると全般発作と見間違うことがあるが、二次性全般化発作と呼ばれて区別される。この場合、治療には、全般てんかんではなく、部分てんかんの治療薬を用いる必要があるため、注意が必要である。
次に、発作を引き起こす要因によって、症候性と特発性に分けられる。症候性てんかんは、頭部の外傷、脳卒中、脳腫瘍、アルツハイマー病など、何らかの原因があって起こるてんかんで高齢者に多い。また、乳幼児の場合には、出生時の仮死状態や低酸素状態などで、脳に何らかの障害を負ったことで生じるものがある。特発性てんかんは、特別なきっかけもなく起こる原因不明のてんかんで、脳の画像検査で異常は見つからない。てんかん全体のうち、症候性が約4割、特発性が約6割を占める。
特発性全般てんかんは、25歳以上で発症することはまれで、他の神経症候は認められない。症候性全般てんかんは、ほとんどが乳児期以降に発症し、薬剤抵抗性を示したり、精神発達障害を併発したりすることが多い。特発性部分てんかんは、小児期に発症し、成人期になるまでに自然軽快するものがほとんどである。

相次ぐ新薬登場を背景にしたガイドライン改訂のポイント

現行の抗てんかん薬は、発作を抑制するための薬剤であり、自然軽快するものを除けば、生涯を通して服薬し続けなくてはならない。
福島県立医科大学医学部神経再生医療学講座教授の宇川義一氏は、「抗てんかん薬は、眼鏡のようなもの。眼鏡をかけていれば生活に困らないように、服薬により発作を起こさずに済むが、根治的な治療をしているわけではない。しかし、多くの場合抗てんかん薬の投与のみでも一生涯問題は起こらない。ただし、一部の症例では外科手術が必要なこともある」と語る。外科治療により、根治に至らないまでも、内服薬を大幅に減量できる可能性がある。
てんかんの治療薬は、20年ほど前とは様変わりしている。2016年にペランパネル、ラコサミドが登場しており、2006年以降10剤の新規抗てんかん薬が発売された。
2018年3月、『てんかん診療ガイドライン2018』（日本神経学会監修、医学書院）が発刊された。2010年以来8年ぶりの改訂で、新規抗てんかん薬の登場により治療の選択肢が広がったことに加え、国際抗てんかん連盟（ILAE）などのてんかん分類が改訂されたことが背景にある。改訂の主なポイントは表1の通り。
新ガイドラインでは、新規発症部分発作の第一選択薬は、カルバマゼピン、ラモトリギン、レベチラセタム、ゾニサミド、トピラマート（他剤との併用時のみ保険適用可）の5剤に広がった（表2）。文献的エビデンスにおいて、発作抑制 の効果が同等であると認められたためである。
一方、全般発作の第一選択薬は、引き続きバルプロ酸のみである。ただし、妊娠中の服用により胎児に対して催奇形性だけでなく、新生児のIQ低下が報告されており、妊娠中は可能な限り避ける、もしくは600mg/日以下の低用量にする必要がある。
新ガイドラインでは、血中濃度の測定が有用な薬剤に関する表が加えられた（表3）。抗てんかん薬は個人により反応性に差があるが、多くの患者で用量依存的な副作用がみられることが少ない濃度範囲が知られており、“参考域の血中濃度”と呼ばれる。一方で、参考域の血中濃度が確定しておらず、血中濃度測定があまり有用ではない薬剤がある点にも注意が必要だ。

多彩な作用機序を持つ薬剤で興奮と抑制のバランスを保つ

抗てんかん薬は、作用機序に基づく分類が有用である。てんかんは、大脳の神経細胞の、興奮と抑制のバランスが崩れることにより発作が起こるため、抗てんかん薬の中枢神経系における作用は、興奮性シナプス伝達機能を抑制するものと、抑制性シナプス伝達機能を高めるものとに大別される。
最も薬剤の種類が多いのは、ナトリウム（Na+）チャネル遮断薬であり、主にシナプス前膜にある電位依存性Na+チャネルに作用してNa+の流入を遮断し、脱分極を抑制することによって興奮性伝達を抑える。
主な抗てんかん薬の作用機序を図2、表4にまとめた。

■Na+チャネル遮断薬
てんかんの発症機序からすると、この作用機序の薬剤が、てんかん治療で王道と考えられる。ただし、Na+チャネル遮断薬は、一部の症例でてんかん発作を増悪させることが知られている。また、重症薬疹などのアレルギー症状が出現することもあり、増量には慎重を期さなくてはならず、処方変更が必要な場合もある。

■Ca2+チャネル遮断薬
また、カルシウム（Ca2+）チャネル遮断作用によって、興奮性伝達を抑える薬剤もある。エトスクシミド、ガバペンチン、ゾニサミド、トピラマートなどで、主にシナプス前膜にある電位依存性Ca2+チャネルを抑制する。

■グルタミン酸系抑制
シナプス前終末から遊離される、神経伝達物質のグルタミン酸を抑制することにより、興奮性伝達を抑える薬剤である。トピラマート、バルプロ酸に加えて、新規抗てんかん薬のペランパネルもグルタミン酸受容体の拮抗作用を持ち、主にシナプス後膜にあるグルタミン酸受容体に作用する。グルタミン酸受容体は記憶学習に関与しているため、認知機能や行動の変化に注意しながら、少量から慎重に増量していくべきである。

■GABA系賦活
抑制性シナプスの伝達機能を高めるためには、γ‒アミノ酪酸（GABA）増強作用を持つ薬剤があり、フェノバルビタール、ベンゾジアゼピン系薬（クロバザム、クロナゼパム、ニトラゼパムなど）、バルプロ酸、トピラマート、ビガバトリンなどが含まれる。シナプス後膜のGABA受容体に直接作用するほか、GABA輸送体に作用してシナプス間隙のGABAを増加させるなどして、抑制伝達を賦活する。ベンゾジアゼピン系薬などは、抗不安作用、睡眠作用を持つ薬剤が多く、眠気などを生じやすいため、夕方あるいは就寝前に用いるのがよい。

■SV2A関連
レベチラセタムは、主に神経終末の小胞タンパク質2A（SV2A）に作用し、神経伝達物質の放出を抑制するという作用機序を持つ。

併用薬の選択の考え方
作用機序が異なる薬剤を選択

宇川氏は、「抗てんかん薬には、様々な作用機序があり、病型も考慮した上で、合理的で慎重な選択がなされている」と語る。
まず、単剤で治療を試み、効果が不十分である場合には、他剤との併用療法が検討される。併用薬では、作用機序が異なる薬剤を選択し、代謝経路が重ならないことや、同じような副作用がないかを考慮する。ただし、例えば、Na+チャネル遮断薬の場合、その作用機序においてNa+チャネルを遮断するプロセスが異なる薬同士であれば併用可能である。従来からある薬（カルバマゼピンやフェニトインなど）は、Na+チャネルの速い不活性化を促進し、Na+透過性を低下させる作用を持つ。一方、新規抗てんかん薬のラコサミドは、Na+チャネルの遅い不活性化を選択的に促進するもので、両者は併用可能である。
薬剤によっては肝代謝酵素の誘導・抑制作用があるため、他の薬剤の血中濃度を変動させることがあり、併用薬がある場合は注意を要する。例えば、カルバマゼピンには、代謝酵素（CYPおよびUGT）の誘導作用があり、他の薬物の血中濃度を低下させていないかモニタリングすることが推奨されている。
カルバマゼピン以外の肝代謝の抗てんかん薬は、バルプロ酸、フェニトイン、フェノバルビタール、ベンゾジアゼピン系薬などがある。また、肝腎代謝薬はトピラマートやラモトリギン、腎代謝薬にガバペンチンやレベチラセタムがある。腎機能障害および肝機能障害を合併した患者では、選択や投与量に注意が必要である。また、フェニトイン（注射）は、心臓の拍出力を弱める作用があるため、心臓が悪い人に用いることができない。

薬物療法で難治の薬剤抵抗性てんかんは外科的治療を早期に検討する

新ガイドラインでは薬剤抵抗性てんかんとして、「適切とされる抗てんかん薬を単剤あるいは多剤併用で副作用がない範囲の十分な血中濃度で2剤試みても一定期間（1年以上もしくは治療前の最長発作間隔の3倍以上の長いほう）発作を抑制できないてんかん」と定義した。日本てんかん学会のガイドラインでは、2 〜3種類の適切な薬剤を投与しても発作が2年以上抑制されない場合は外科適応を考慮することを推奨している。特に、乳児や小児では、発作があることにより精神・神経の発達に遅れがみられることがあるため、できる限り早期の検討が望ましい。ただし、薬剤抵抗性てんかんには診断の誤りなどによる見せかけの薬剤抵抗性てんかんがあることに注意が必要だ。見せかけの薬剤抵抗性てんかんとは、てんかんそのものや発作型の診断の誤り、治療薬の選択の誤り、使用量の誤りやアドヒアランス不良による適切な抗てんかん薬が十分に使用されていないケースなどがある。

飲み忘れの確認など
長期服用を支援する薬剤師の役割に期待

てんかんを専門とするのは、脳神経内科や精神科の専門医であるが、患者数が極めて多い疾患であることから、一般内科医が診療していることも少なくない。
宇川氏は、「きちんと服薬していれば、日常生活を支障なく送れ、生命予後も能力的にも問題がない。薬の飲み忘れがないかは、薬局薬剤師が一番把握しやすい。とりわけ、妊 婦や運転に関する注意を促してほしい」と薬剤師への期待を語った。

Part.2 エキスパートの服薬指導
患者の長期のQOLを支えるため話しやすい環境づくりにも配慮

長期にわたる服薬管理は飲み忘れ防止の工夫を

てんかんの薬物治療は、まず単剤で、副作用の発現を防ぐために低用量から開始することが原則である。その後に、発作の程度や有害事象の有無などを観察しながら、慎重に最大用量まで増量していく。なお、十分な発作抑制効果が認められない場合には、他剤への変更を検討することになる。
各薬剤の作用機序を考慮した合理的で慎重かつ、長期の服用や副作用にも配慮した薬剤の選択が必要となる。
抗てんかん薬同士や抗てんかん薬と他剤との相互作用にも十分な配慮が必要である。一部の抗てんかん薬では、血中濃度をモニタリングして投与量を調整することが有用だ。
福島県立医科大学附属病院薬剤部で脳疾患病棟を担当し、外科治療を受けるてんかん患者の服薬指導などを行う後藤真明氏は、てんかん治療における薬剤師の役割として「規則正しく服用を続けてもらい、飲み忘れがないか、薬が切れていないか注意を促すことが、まず何より重要になる」と語る。
患者自身が飲み忘れに気付いた場合、自己判断で次の服薬時に一度に倍量を飲むといったことは、血中濃度の点からもリスクが高まるため、決してそのようなことをしないように伝えなくてはならない。もし朝晩2回服用の薬剤で午前中のうちに飲み忘れに気付けば、その時点で飲んでもよいなど飲み忘れた際の対応をしっかりと伝えることが大切だ。退院後の患者は外来や近医を受診することになるため、後藤氏は退院時に服薬情報提供書（トレーシングレポート）やお薬手帳を介して情報を伝えるように心がけているという。

眠気をはじめ副作用は様々
重症薬疹や発作増悪も報告

抗てんかん薬の副作用は、各薬剤で、アレルギー機序が関与する特異体質による急性初期反応、用量依存性の神経系への抑制作用、長期服用に伴う慢性期副作用に大別できる。特異体質による反応は皮疹が代表的である。まれだが重篤なものとして、Stevens-Johnson症候群、薬剤性過敏症症候群、中毒性表皮融解壊死症がある。神経系への抑制による副作用には、めまい、眼振、複視、眠気、嘔気、食欲低下などが多く、これらは用量依存的に頻度が増加する。長期服用によるものとしては、体重増加、多毛・脱毛、尿路結石などがある。
眠気は初期投与量が多いと起こりやすく、そのために服薬を中止せざるを得なくなることもある。このため、なるべく少量から投与を開始して、夕食後あるいは就寝前に服薬することも対策として有用である。カルバマゼピンなどは、投与初期においては酵素誘導によって自然に血中濃度が下がり、眠気が軽快するというケースもあるので、十分な経過観察と定期的な血中濃度測定が必要である。
発作増悪の副作用もある。例えば、バルプロ酸ナトリウムは、ミトコンドリア障害を基礎疾患として持っている患者に投与すると発作が増悪して脳萎縮が進行し、認知面での退行を進めることがある。カルバマゼピンでは、数十秒間にわたり意識を失う欠神発作、ミオクロニー発作（瞬間的な不随意的筋収縮）が、ラモトリギンでもミオクロニー発作の増悪が報告されている。さらに、抗てんかん薬によって発作頻度が減少し脳波が正常化すると、行動の変容が起こり易怒性や暴力行為などが出現することがある。これは、強制正常化と呼ばれる現象で、発作が再発すると改善することが多い。

運転に対する注意喚起や妊娠・出産への助言も

新ガイドラインでは、てんかん患者の運転免許に関連する事項についても説明が加えられた。道路交通法に基づいて主治医が適切な助言を行うことが必要になり、患者指導や診断書に係わる法令についても盛り込まれている。
例えば、道路交通法第66条には、過労、病気、薬物の影響その他の理由で正常な運転ができないおそれがある状態で運転してはならないことが明記されている。患者から運転について尋ねられた際はこのような原則を伝えることが必要だ。新ガイドラインでは、妊娠・出産に関する基本的な対応についても明記された。女性のてんかん患者には、ライフサイクルを考慮した包括的な妊娠・出産に関するカウンセリングを行うことが推奨されている。具体的には、思春期をめどに妊娠・出産の基礎知識やてんかんの病態・治療の重要性などについての理解を促す。また、リスクの少ない妊娠・出産を実現するため可能な限り計画的な妊娠・出産を勧めて、抗てんかん薬の中止が困難な場合には、妊娠していない時から催奇形性リスクの少ない薬剤を選択し、発作抑制のための適切な用量調整を行っておくことが望ましいとされている。
特に、女児の場合には、結婚・妊娠などについて不安が募り、保護者が過敏になっていることもある。後藤氏は、「まずは患者の話をしっかり聴くこと（傾聴）から始めて、共感的コミュニケーションで、理解を深めてもらうように努めることが重要だ」と語る。

高齢者は併用薬に注意
自己判断での服薬中止を防ぐ服薬指導を

一方、高齢患者では、加齢に伴って併存症が増え併用薬も増えるため、薬物の相互作用についてはきちんと確認しておく必要がある。例えば、脳血管障害のために抗凝固薬などを服用している患者は少なくなく、カルバマゼピンとの併用により作用を減弱させるといったリスクが生じることがある。
相互作用が問題になる例は、旧世代に属する抗てんかん薬に多いが、いずれの薬剤でもリスクはゼロではないため、患者には市販薬やサプリメントを購入する際にも、お薬手帳を提示して薬剤師に相談するよう伝えることが重要である。
新規抗てんかん薬は、効果が強く副作用も少ないなど利点も大きいが、薬価の高さはデメリットになる。特に長年使い続ける薬剤であれば、患者の負担感は大きい。服薬の必要性を十分に説明して、理解を得られないと、勝手に減量したりなどアドヒアランスの低下を招くことになる。てんかんのタイプによっては、急に服薬を中止すると高率に反跳現象が起こり、発作が再発するケースもある。発作がみられず寛解と判断された場合でも徐々に減量していくことになる。
福島県立医科大学附属病院薬剤部長の和泉啓司郎氏は、「発作もなく調子がいいからと、決して、自己判断で服薬を中止することがないよう、きちんと理解してもらうことが重要。薬にはそれぞれ有効な血中濃度があり、それを維持することの大切さを伝えてほしい」と語る。
新規抗てんかん薬の相次ぐ登場によって、てんかんの治療法は格段の進歩を遂げている。一人でも多くの患者が薬物治療によって良好な発作コントロールを得られ、QOLを保ち続けられるよう、薬剤師は服薬を主体とした相談に積極的に乗ることが期待されている。和泉氏は、「女性の妊娠についての疑問や開発中の新規薬剤への期待など、慢性疾患であるてんかんは、患者からの問い合わせが多い疾患の代表でもある。薬局においても、プライバシーを重視しつつ、気軽に相談しやすい環境を作れれば理想的である」と語る。
昨今、後発医薬品の使用割合が増えてきているが、発作が抑えられている患者では、服用中の薬剤を切り替えないことが推奨されている。先発医薬品と後発医薬品、あるいは後発医薬品同士の切替に際しては、医療者および患者の同意 が不可欠である。和泉氏は、「同一成分だからといって切り替えたために発作が起きた例もあるので、血中濃度をモニタリングしている場合にはより慎重に対応してほしい」と語る。

出題者よりコメント

てんかん治療は日進月歩で発展しており、新規抗てんかん薬も続々と承認されています。重篤な副作用や相互作用、血中濃度への注意が必要な既存薬に比べて使いやすく、処方量は増加傾向ですが、なんでも新規抗てんかん薬にすればいいわけではなく、腎機能や初期用量、精神症状への注意の他、薬価についても配慮しなければなりませ ん。各薬剤の特徴を理解し、患者さんが最良の選択をできるよう、説明できるようにしましょう。