夏場にかけて多くなると言われる貧血。一般的に貧血と言えば、女性に起きやすい鉄欠乏性貧血をイメージされる人が多いかもしれません。鉄欠乏性貧血は、頻度としては圧倒的に多いですが、他にも貧血は様々な原因で発症し、その原因ごとに「○○貧血」という名称で診断・治療が行われます。今号では、貧血の原因や種類とその機序、治療法のポイントを解説します。
貧血はヘモグロビン濃度で決まる
貧血とは、末梢血中のヘモグロビン（Hb）濃度が低下した状態を指し、成人男性は13g/dL未満、成人女性と小児（6～14歳）は12g/dL未満、妊婦と幼児（6カ月～6歳）は11g/dL未満と定められています。また、加齢に伴ってHbは低下する傾向があるため、日本では、高齢者の貧血を男女ともHb11g/dL未満とするのが実用的であると考えられています。
このように、貧血は主にHbの値によって判定されますが、健診や一般的な診察の採血検査では、血液中の赤血球数（RBC）や赤血球容積の割合（ヘマトクリット：Ht）も同時に測定され、貧血以外の赤血球系疾患との鑑別や、貧血の原因を調べる際の指標にしています。
貧血の症状
原因や分類が違っても共通するものも
貧血の原因は多岐にわたりますが、原因が違っても症状は共通するものが多く認められます。貧血の症状は、大きく分けると、「組織の酸素欠乏による症状」、酸素を補うための「生体の代償作用に基づく症状」、「赤血球量の減少による症状」の3つに分類されます。組織の酸素欠乏によって、頭痛、めまい、倦怠感、脱力感などが現れ、酸素を補うために心臓から大量の血液を送り出したり呼吸数を増やしたりすることで、息切れ、動悸、頻脈が起こりやすくなります。さらに赤血球は赤い色をしているため、不足すると顔色不良、眼がん瞼けん結膜蒼白などが起こりやすくなります（表1）。
しかし、これらの症状は、貧血の重症度や進行の速さによって個人差があり、現れ方が違ってきます。貧血が重い場合は安静時にも症状が現れやすくなりますが、進行が遅いと症状が現れないこともあり、かなり進行するまで自覚できない場合もあります。
ところで、貧血と混同しやすいのが起立性低血圧、いわゆる「脳貧血」です。症状は倦怠感、めまい、立ちくらみ、フラーっとするなど貧血の症状と似ていますが、急に立ち上がったり起き上がったりした際に、脳への血液の供給が一時的に不足することが原因で起こる脳貧血は、貧血とは違う病態です。
貧血は若い女性に多いというイメージがありますが、実際に月経がある女性の約20％に鉄分の不足による鉄欠乏性貧血が認められるとされています。また、妊婦さんでは、胎児の血液産生に必要な鉄分が、母体よりも優先して胎児へ運ばれるため貧血を発症しやすい状態になります。
一方、高齢者では、鉄不足だけでなく様々な栄養素の不足や、他の基礎疾患が原因で起こる貧血（二次性貧血）も多くなっています。日頃から活動動作が低下している高齢者では、貧血症状が現れにくくなっているため注意が必要です。
赤血球分化の過程で起こる障害
原因によって決まる貧血の種類
貧血の主な原因としては、赤血球の産生減少、赤血球の消失量の増大、またはその合併によるものに大別されます。骨髄中の造血幹細胞が分化と増殖を繰り返して成熟した赤血球になります。しかし、その赤血球が分化する各段階で障害が起こる可能性があり、どの段階で障害が起こるかによって貧血の種類が違ってくるのです（表2）。
◉再生不良性貧血
造血幹細胞が減少してしまうことで起こるのが再生不良性貧血です。すべての血球へ分化することが可能な造血幹細胞が減少すると、赤血球だけでなく白血球や血小板も不足するため、貧血の他、易感染性、出血傾向などの症状も現れます。原因として遺伝性、放射線、薬剤、肝炎などが挙げられますが、特定できないケースも多く難病に指定されています。
◉骨髄異形成症候群
造血幹細胞の異常によって起こる貧血には、骨髄異形成症候群（MDS）もあります。再生不良性貧血との違いは造血幹細胞の分化がある程度進んでから異常が生じることですが、やはりすべての血球が減少し、白血病になる場合もあります。最近では再生不良性貧血より多く認められ、高齢者での発症頻度が高いとされています。
◉赤芽球癆（せきがきゅうろう）
赤芽球やその前駆細胞といった、赤芽球系にのみ障害が起こり発症するのが、赤芽球癆です。末梢血での網赤血球の減少、骨髄での赤芽球減少などをきたしますが、白血球や血小板には異常は認められません。
◉巨赤芽球性貧血
造血幹細胞が、赤血球の前身である赤芽球へ成熟する過程でDNA合成障害が起こると、骨髄で異常な大きさの巨赤芽球が出現します。さらに、巨赤芽球はアポトーシスを起こし、結果として末梢血中の成熟赤血球の数が不足するため、巨赤芽球性貧血を発症します。巨赤芽球性貧血では一般的な貧血症状に加えて、舌の痛み・舌乳頭萎縮（Hunter舌炎）、年齢不相応な白髪、食欲不振などが現れることもあります。抑うつ、認知症などの神経症状もあり、それらは治療が遅れると不可逆性になる場合もあります。
巨赤芽球性貧血の原因は、ビタミンB12、あるいは葉酸の不足によるDNAの合成障害と言われています。
ビタミンB12は、通常、食事を通して摂取され、十二指腸で内因子と結合し回腸で吸収されます。しかし、自己免疫などにより胃粘膜が萎縮を起こすと、胃での内因子の分泌が低下しビタミンB12との結合が阻害されます。この結果、通常、回腸で吸収されるはずのビタミンB12の吸収不良が生じます。この胃粘膜の萎縮によるビタミンB12の吸収障害は、「悪性貧血」と呼ばれます。
また、胃を全摘した際も、ビタミンB12が回腸で吸収されない状態が起こります。健常者の体内には約4年分のビタミンB12が貯蔵されていると言われています。つまり、胃摘出の4年後くらいからビタミンB12が枯渇し貧血のリスクが高まります。
一方、葉酸の欠乏は、野菜を摂らない偏食者、アルコール依存症患者、妊娠・授乳期、がん患者で起こりやすくなります。
◉鉄欠乏性貧血
赤芽球のヘモグロビン合成が障害されることで起こる貧血の一つが、鉄欠乏性貧血です。鉄欠乏性貧血は、原発性貧血の80～90％を占めると言われ、一般的に「貧血」と言われているものです。ヘモグロビンは、ヘム（鉄）とグロビン（タンパク質）が結合してつくられるため、鉄が欠乏するとヘモグロビンの合成が障害されます。しかし、鉄欠乏の原因には、摂取不足だけでなく、消化器系がんや潰瘍、婦人科系のがんなどの慢性的な微量出血による鉄不足もあるため、鉄が不足している原因を精査することが重要です。
◉鉄芽球性貧血、サラセミア
ヘモグロビンが合成できないことによって起こる貧血として、鉄欠乏性貧血の他に、鉄芽球性貧血とサラセミアがあります。鉄芽球性貧血は、体内に正常な鉄の量があってもヘモグロビンを合成できないことで発症し、サラセミアは合成されたヘモグロビンが異常であるため溶血してしまうことで発 症する貧血です。
◉溶血性貧血
溶血性貧血は、成熟した赤血球の崩壊が亢進することで生じる貧血の総称で、先天性（遺伝性疾患）と後天性があります。
先天性では、赤血球膜に異常をきたす「遺伝性球状赤血球症」がもっとも多いと言われています。後天性では、赤血球に対する自己抗体が体内に生じ、それによって赤血球が破壊される「自己免疫性溶血性貧血」の頻度がもっとも高いと言われています。また、物理的な赤血球の破壊により起こることもあります。溶血性貧血は、マラソンや剣道など足底部に強い衝撃が繰り返される競技でも多くみられることから、スポーツ貧血とも呼ばれています（コラム参照）。溶血性貧血では、黄疸（おうだん）や脾腫（ひしゅ）、ヘモグロビン尿、胆石を伴うことがあります。
スポーツをすることで起こる貧血をスポーツ貧血と言い、代表的なものは鉄欠乏性貧血と溶血性貧血です。鉄欠乏性貧血は、スポーツ選手以外の人でも起こしやすい貧血ですが、運動をして多量の汗をかくと、汗と一緒に鉄が排出され、運動後は排尿によっても鉄が排出されやすくなります。また、運動が激しい場合には、胃の粘膜から出血することも少なくありません。
スポーツによる溶血性貧血は、足底部に長期間衝撃を加えることによって赤血球が機械的に破壊されたり、激しい運動によって代謝性アシドーシスを引き起こして赤血球が破壊されたりすることによって発症するものです。
スポーツ貧血を起こしやすい競技は、マラソン、剣道、新体操などが挙げられます。マラソン、剣道では、夏には特に大量の汗をかきやすいだけでなく、マラソンは足底部に繰り返し刺激が加わることで、剣道は裸足で強く踏み込むことによって赤血球が破壊されやすくなります。新体操では、着地の際、足への刺激が溶血性貧血の原因になりやすく、さらに、体型を保つために厳しい食事制限をすることで鉄の摂取不足となり、鉄欠乏性貧血にもなりやすいとされています。成長期では、ヘモグロビンの産生だけでなく、骨や筋肉の成長にも鉄を必要とするため、この時期のスポーツ選手は鉄の需 要と供給のバランスに特に注意し、食事の管理が重要です。
基礎疾患が背景となって起こる二次性貧血
このように血液の産生は骨髄で行われますが、骨髄に問題がなくても他の臓器が正常でないことで貧血になる場合があります。このような血液以外の基礎疾患に続発して起こる貧血を二次性貧血と言います。
◉ACD
二次性貧血の中でも、慢性感染症、膠原病、炎症性腸疾患、悪性腫瘍など、炎症性疾患が原因で起こる貧血を「慢性疾患に伴う貧血（anemia of chronic disease：ACD）」と呼びます。
ACDの発症機序は複雑ですが、主な原因は炎症性サイトカインであることが明らかになっています。ACDでは、慢性炎症によって活性化されたT細胞とマクロファージから、炎症性サイトカインであるIL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-αなどが過剰に分泌されます。IL-1やIFN-γ、TNF-αは、腎臓のエリスロ ポエチン（EPO）の産生を抑制するため、骨髄の赤血球造血作用も抑制されます。さらに活性化したマクロファージが赤血球を破壊することで、赤血球の寿命が短くなってしまうことも貧血の要因とされています。また、IL-6は、肝臓に働きかけて、鉄利用を抑制する「ヘプシジン」というホルモンが過剰に分泌されます。このヘプシジンが、網内系マクロファージにある貯蔵鉄の放出や腸管からの鉄の吸収を抑制するため、赤血球の産生が阻害されます。
◉腎性貧血
赤血球の産生に必要な造血因子であるEPOは、大半が腎臓で産生されるため、腎機能の低下によってEPOの産生が低下し貧血状態になります。これ を腎性貧血と言います。腎性貧血では、疲労感、動悸・息切れ、めまいなどの典型的な貧血症状が現れますが、徐々に進行するため、自覚症状は乏しいとも言われます。
◉肝疾患による貧血
肝硬変、慢性肝炎、アルコール性肝障害などにより肝機能が低下すると、赤血球の形が変形したり、脾臓が腫れたりするため赤血球が壊れやすくなります。その他、葉酸の欠乏や溶血、栄養失調が肝疾患による貧血の原因と言われています。
◉内分泌疾患による貧血
甲状腺ホルモンや副腎ホルモンは赤血球の産生を促すため、これらのホルモンの分泌が低下する甲状腺機能低下症、Addison病で貧血が生じる場合があります。ただし、頻度は高くありません。
◉薬剤性貧血
抗リウマチ剤、抗炎症剤、抗生剤、抗甲状腺剤などで、貧血が引き起こされる可能性があります（表3）。ただし、再生不良性貧血との因果関係が明らかなものは、クロラムフェニコールのみです。その他の薬剤については、因果関係が明らかにされているわけではなく、再生不良性貧血の誘因であるという確証はありません。鎮痛薬、抗生剤、免疫抑制剤などによる再生不良性貧血では、その投薬のきっかけとなった感染症や自己免疫疾患が発症に関与した可能性も考えられます。
治療のために必要な貧血の鑑別「赤血球指数」
Hb により貧血と考えられた際は、「赤血球指数」と呼ばれる指標を用いて貧血のタイプを鑑別します。赤血球指数は、赤血球の大きさや、赤血球に含まれるヘモグロビン量・濃度を、Hb、Ht、RBCを用いて計算される値です。赤血球指数として「赤血球1個の平均的な大きさ（MCV：基準値80～100fL）」や「単位容積赤血球中の平均ヘモグロビン濃度（MCHC：基準値30～35％）」などがあります。
赤血球指数によって、貧血のタイプは、①小球性低色素性貧血（MCV80未満、MCHC30未満）、②正球性正色素性貧血（MCV80～100、MCHC30～35）、③大球性正色素性貧血（MCV100超、MCHC30～35）の3つに分類されます。
①小球性低色素性貧血には、鉄欠乏性貧血、鉄芽球性貧血、サラセミア、慢性疾患に伴う貧血（ACD）があります。
②正球性正色素性貧血には、溶血性貧血、出血性貧血、腎性貧血、再生不良性貧血、MDSがあります。
③大球性正色素性貧血には、巨赤芽球性貧血、再生不良性貧血、MDSがあります。
これらの分類から、さらに体内の鉄代謝の状態や、血清フェリチンや血清鉄、葉酸が減少しているかどうかなどを調べ、貧血の種類を特定していきます。
複雑な高齢者の貧血
原因が一つとは限らない、鑑別がつかない場合も
貧血は、原因が一つであるとは限りません。特に高齢者では、鉄欠乏性貧血がもっとも多く、残りの多くは二次性貧血とされていますが、複数の要因が重なって貧血を発症していることも珍しくありません。加齢に伴う腎臓のEPO産生低下や、自己幹細胞の複製や造血能低下などにより、赤血球造血能が低下する「老人性貧血」という概念もあります。
高齢者の貧血は、進行が若年者に比べて遅いことや、もともと日常生活の動作（ADL）も低下していることから、Hbが9g/dL以下になっていても動悸や息切れなどの典型的な貧血症状が現れにくくなっています（健診で鉄欠乏性貧血が認められ、胃カメラや大腸ファイバーで消化器がんが見つかるケースもあります）。一方、高齢者では貧血によって、もともとの基礎疾患の症状が前面に出やすくなるという特徴があります。症状としては認知障害や歩行障害などの神経症状、呼吸困難、狭心症、心不全などの呼吸器・循環器症状、さらに食欲不振、味覚障害、体重減少、口内炎・舌炎などの消化器症状など多岐にわたります。高齢者では慢性胃炎に罹患し、ビタミンB12の欠乏を招く場合も多く、味覚障害、食欲低下からADLの低下、さらに認知症の進行へとつながったり、脱水症状をきたして救急搬送されたりする場合もあります。
原因別貧血の治療法のポイントと注意点
貧血の治療法は、原因によって異なります。
◉鉄欠乏性貧血の治療
鉄欠乏性貧血には、鉄剤の経口投与が第一選択となります。胃切除や潰瘍性大腸炎などの消化管病変、大量の鉄喪失、血液透析の施行などの場合では静脈内投与を考慮することもありますが、その場合には鉄過剰症にならないように注意が必要です。鉄剤の服用開始後、通常1～2週間で網赤血球が増加して2 カ月くらいで貧血はほぼ改善しますが、貯蔵鉄が十分に蓄えられないうちに中止すると貧血が再発してしまう場合があります。そのため、血清フェリチン値が正常化するまで3～6カ月間は服用を継続します。
鉄剤の副作用としては、悪心、嘔吐、腹痛、便秘などの消化器症状があります。空腹時の服用やビタミンC との併用は鉄の吸収を高めますが、副作用が現れやすくなるため注意が必要です。また、併用により鉄剤の吸収を阻害する薬に、タンニン酸、炭酸マグネシウム、H2遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、 テトラサイクリン系・キノロン系抗菌剤、甲状腺ホルモン製剤などがあります。鉄剤服用中は、これらの薬との服用時間を調整するなどの服薬指導が重要です。また、鉄剤服用中に便が黒くなることがありますが、これは吸収されなかった鉄が便に混ざって排出されるためです。なお、鉄欠乏性貧血以外の貧血においても、鉄の欠乏がみられる場合には、貧血の原因疾患の治療に併せて鉄の補充療法を行います。
◉腎性貧血の治療
造血因子であるEPOの産生が低下することで生じる腎性貧血に対しては、赤血球造血刺激因子製剤（ESA）であるエリスロポエチン製剤が静注、皮下注で投与されます。血中半減期の長いESAでは、4週間に1回の投与も認められるようになり、患者さんの負担も軽減しています。さらに2019年、ESAとは作用機序の異なる低酸素誘導因子-プロリン水酸化酵素（HIF-PH）阻害剤が承認され、内服で治療ができるようになりました。今後もいくつかの新しいHIF-PH阻害剤が登場する予定です。
◉再生不良性貧血、MDS の治療
造血幹細胞の障害により起こる再生不良性貧血、MDSの治療は重症度や年齢によって異なり、造血幹細胞移植が行われる場合もあります。薬物療法としては、再生不良性貧血では抗胸腺細胞グロブリンやシクロスポリンによる免疫抑制療法、MDSではアザシチジンやレナリドミドなどの抗がん剤による治療、支持療法としてはどちらにも造血因子（G-CSF）が投与されます。
◉巨赤芽球性貧血の治療
巨赤芽球性貧血の治療では、欠乏しているビタミンB12や葉酸の補充療法を行います。神経症状を伴うビタミンB12欠乏性巨赤芽球性貧血に葉酸を単独投与すると、神経症状が悪化する場合があるので注意する必要があります。
貧血予防の鍵は食事管理
バランスの良い食生活を
鉄欠乏や慢性出血による貧血が治療によって改善した後、食事のバランスが乱れていると再発してしまうこともあり、予防には食生活を見直すことも重要です。
鉄の補給の代表的な食物にほうれん草がありますが、野菜や海藻類などに多く含まれる非ヘム鉄は吸収されにくい3 価鉄です。一方、肉類、魚介類に多い2価のヘム鉄は、非ヘム鉄に比べて5倍くらい吸収率が高いのが特徴です。ただしカロリーが高い食品もありますので、コレステロールを制限しなければならない人には、魚介類などから摂取することをアドバイスすると良いでしょう。
ヘモグロビンの産生には、鉄だけでなくタンパク質やビタミンも必要です。良質なタンパク質を多く含む食品には、肉、魚、牛乳、卵があります。また、DNA合成に必要なビタミンB12は動物性食品に多く、葉酸は野菜に多く含まれるため、結局は鉄の補充だけでなく、バランスの良い食事を摂る必要があるのです。
忙しい人が炭水化物ばかりの食事をしていたり、高齢者では食事に意欲がなくなっていたり、歯の治療が長引いたりしている場合などでは、どうしてもバランスの悪い、栄養不足の食事になりやすくなります。バランスの良い食生活を送るためには、規則正しい生活を心がけることも大切です。