専門医+エキスパートに聞く　よりよい服薬指導のための基礎知識　vol.107

アトピー性皮膚炎

抗体医薬の登場とガイドライン改訂で転換期を迎える

皮膚科のコモンディジーズであるアトピー性皮膚炎（AD）の患者は、日本では40万人以上で増加傾向にあり、経過は長期にわたる。2018 年、重症者の治療薬として、初めての生物学的製剤（抗体医薬）であるデュピルマブが承認され、ガイドラインが改訂されるなど大きな転換期を迎えている。京都大学大学院医学研究科皮膚科学講師の本田哲也氏と同医学部附属病院薬剤部の山嶋仁実氏、岡村みや子氏に、AD治療のポイントを解説いただいた。

新薬の登場で治療選択肢が増えたAD治療
抗体医薬は患者の適応を見極めて使用

遺伝と環境が複合的に関与
約45万人が罹患

アトピー性皮膚炎（AD）は、皮膚バリア障害と免疫の制御異常による慢性湿疹を特徴とする皮膚疾患で、痒みを伴う皮疹を生じ、増悪と寛解を繰り返すのが特徴である。
先進国ではAD患者は増加傾向にあり、厚生労働省の平成26年患者調査によると患者数は45万6,000人に上る。小児の疾患で成人すれば治るものと考えられがちだが、有病率は4ヵ月～6歳で11％前後、20歳～30歳代で9％前後と、成人でも一定割合の患者が認められている（アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2018）
発症には、遺伝要因と環境要因が関わっており、前者では、いわゆるアトピー素因が知られている。家族歴、アレルギー疾患の病歴（気管支喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎のうちいずれか、あるいは複数）、IgE抗体を産生しやすい素因を持っていることなどが含まれる。
また、環境要因には、乾燥などにより皮膚のバリア機能が保てなくなっていることがあり、発症予防においても重要である。ADの発症機序については、なお解明されていないことが多いが、病因に基づく分類も試みられており、例えば、内因性と外因性という考え方がある。ほとんどは外因性ADであるが、内因性ADでは金属アレルギーの合併が多く、IgEが上がらないなどの特徴がある。
皮疹は、乳児期では頭、顔に多く、その後、体幹や手足へと拡大していく（図1）。強い搔痒を伴い、一般に季節によって増悪と寛解を繰り返す。乾燥しやすい冬季や春先、あるいは夏の運動時に増悪する傾向がある。典型例では、小児期に発症して、中学生ぐらいになると病勢が落ち着いて寛解に至ることが多いとされる。一方、症状を持ち越すケースもあり、成人で初めて発症する例もある。寛解しても、遺伝要因として、いわゆる敏感肌の体質が維持されることが多い。

臨床症状の数値化と臨床検査値で重症度や病勢を診断

ADに特徴的な臨床症状は、①搔痒、②ADの特徴的皮疹と分布、③慢性・反復性経過の3つで、これらをすべて満たすものは重症度を問わずADと診断される。ただし、ADは発症部位により重症度が異なりそれらの重症度に応じて治療薬が選択されるため、部位ごとの重症度の判定が重要となる。アトピー性皮膚炎診療ガイドラインには、重症度の分類の簡便な方法として、個々の皮疹を、軽度の皮疹または強い炎症を伴う皮疹の2つに分け、それらの体表面積に占める割合によって4段階（軽症、中等症、重症、最重症）に分類する方法などが記載されている。
一方で、ADの病勢診断では、臨床症状の視診だけでなく臨床検査もしばしば行われる。血清IgE値は多くのAD患者で高値を示し、ADの長期的な病勢を確認する際に参考とされる。また、短期的な確認には、末梢血好酸球数や血清LDH値、血清TARC値などが用いられる。中でも、血清TARC値はさまざまな論文でその有用性が示されており、血清LDH値などに比べ病勢を鋭敏に反映する指標であると考えられている。ただし、小児AD患者においては、年齢が低いほどに血清TARC値が高くなる傾向があるなど、年齢によって基準値が異なることは注意すべきとされている。
なお、ADの特徴的な臨床症状である搔痒の評価としては、VAS（visual analogue scale）が有用とされているが、最近では、夜間就寝中の引っ搔き行動を自動的に記録するためのスマートウォッチ用アプリなども開発されている。

治療はステロイドを中心とした外用が基本
内服療法や心身医学的治療も

ADの薬物療法では、抗炎症外用薬（ステロイド外用薬またはタクロリムス外用薬）で早期に寛解導入を図り、最小限の薬剤で寛解状態を維持することが基本となる。アトピー性皮膚炎診療ガイドラインなどでは、ステロイド外用薬が5つのランクに分けられており（表1）、個々の重症度に応じたランクの薬剤が選択される。ステロイド外用薬では、局所性の副作用として皮膚萎縮や毛細血管拡張、ステロイドざ瘡、ステロイド潮紅、多毛、皮膚萎縮線条などがみられる。ただし、皮膚萎縮線条を除き、多くの局所性副作用は投与中止または適切な処置で軽快する。全身性の副作用についても、強いステロイド外用薬で一部の症例に副腎機能抑制が生じた報告があるものの、適切な使用下での発現頻度は低い。また、もちろんステロイド外用薬の全身性副作用はステロイド内服薬のそれとは異なる。しかし、実臨床ではいまだにス テロイドの副作用について外用薬と内服薬で混同されるケースがあり、必要以上の恐怖感や忌避の結果、ステロイド外用薬のアドヒアランス低下につながっている。京都大学大学院 医学研究科皮膚科学講師の本田哲也氏は、「ステロイド外用薬の必要性と副作用について丁寧に説明し、適切な使用を促してほしい」と助言する。なお近年では、寛解が導入された後にも抗炎症外用薬を間欠的に投与し寛解状態を維持する「プロアクティブ療法」も行われている。

また、AD治療では抗炎症外用薬としてタクロリムス外用薬も使用されている。タクロリムス外用薬は、ステロイド外用薬とは異なる作用機序を有し、皮膚萎縮といったステロイド外用薬の副作用が懸念される顔面などの皮疹に有用であるとされる。局所性の副作用として、灼熱感や搔痒、紅斑などが確認されている。また、発がんリスクについて、タクロリムス外用薬の使用が皮膚がんやリンパ腫の発症リスクを高めることはないというエビデンスが蓄積されつつある。
これらの抗炎症外用薬のほか、AD治療では保湿外用薬を用いたスキンケアが必須とされる。ADでは、角質層の水分含有量が低下し皮膚の乾燥やバリア機能低下がみられるため、保湿外用薬でバリア機能を回復させ、再燃予防と搔痒抑制を図る。症状によっては、抗ヒスタミン薬やシクロスポリン、ステロイド内服薬、漢方薬などの内服療法が選択されることもある。
シクロスポリンはT細胞に特異的に作用しIL-2などのサイトカイン産生を抑制するカルシニューリン阻害薬で、「16歳以上の既存治療で効果不十分で強い炎症を伴う皮疹が体表面積の30％以上に及ぶ最重症患者」が適応となる。使用中は腎障害や高血圧、感染症などに注意が必要だ。長期使用の安全性は確立されていないため、長期使用では2週間以上の休薬期間をはさみ間欠投与する。難治例が多い京都大学医学部附属病院でもシクロスポリンの内服に至るケースは全体の10％に満たないという。
なお、タクロリムス外用薬とシクロスポリンは妊婦には禁忌となっていたが、厚生労働省は2018年7月に添付文書を改訂し、妊婦への投与が可能となっている。
こうした薬剤による対応のほか、AD治療では悪化因子の検索と対策がきわめて重要となる。食物アレルギーや環境抗原および接触抗原、汗などへの対策が望まれる。さらに、ADでは心理社会的因子が症状に影響する心身相関についても指摘されており、必要に応じて、心理学の専門家と協力し心身医学的治療が計画されることもある。

初の抗体医薬デュピルマブ
休薬しつつ効果を見極める

2018年には、AD治療における初の抗体医薬として、デュピルマブが承認された。主にTh2細胞から産生され、皮膚バリアの欠損を引き起こすサイトカイン（IL-4、IL-13）をターゲットとして、その伝達を阻害する「ヒト型抗ヒトIL-4/IL-13受容体モノクローナル抗体」である。
既存治療で効果不十分な成人患者が対象で、初回600mg、その後は1回300mgを2週間隔で皮下投与する。適応となるのは、ステロイド外用薬やタクロリムス外用薬などの抗炎症外用薬による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者である。最適使用推進ガイドラインにおける推奨使用条件のうち病変の範囲をみると、体表面積に占めるAD病変の割合が10％以上と、シクロスポリン（強い炎症を伴う皮疹が体表面積の30％以上）よりも少ない点が特徴だ。
本田氏は、「デュピルマブは完全な薬であるとは言えないが、長期にシクロスポリンを使い続けて、何とか病勢を抑えているような患者には、積極的に切り替えることを検討してもよい」と語る。
治療効果は通常投与開始から16週までに得られるとされ、添付文書では、「16週までに治療反応が得られない場合は、投与中止を考慮すること」と記載されている。デュピルマブの治験にも関わっていた本田氏は、「使用期間と、その後の効果の持続期間は相関するのではないか」という感触を得ている。つまり、1年間使い続けた人は、休薬後1年間程度効果が持続する可能性があるという。
発売以来、京都大学医学部附属病院では、30例近い患者に本剤を使用した実績がある（図3）。症状が抑えられ、保湿外用薬だけで済んでいる人もいるが、効果には幅があり、ステロイド外用薬と併用しているケースも多い。「一定期間使って効果が得られた後は外用剤の使用で再発予防に努め、悪化したらまた使ってみるという使い方も考えられる」と本田氏は提案する。
副作用として、結膜炎が知られているが、頻度は5％未満であり、たとえ発症しても、結膜炎の治療を続けながら、デュピルマブを継続することは可能だという。
今後は、別のサイトカインを標的とした抗体医薬の登場も期待されている。痒みを惹起する物質であるIL-31を標的とした世界初の治療薬、抗 IL-31レセプターAヒト化モノクローナル抗体（nemolizumab）は、京都大学が開発に関わっており、現在第3相試験が実施されている。また、IL-13単独や、皮膚表皮を肥厚させるIL-22を標的とした薬剤の開発も進められている。
AD治療における薬剤師の役割について本田氏は、「ステロイド薬に不安を持っている人は少なくない。良い面・悪い面について、薬剤師さんから説明を補完してもらい、正しい使い方を指導してもらうことはとても有用です」と、期待を語った。

副作用の正しい知識を伝え、患者の能動的な治療継続を支援する

塗布量はFTUを基準とし1日1回から
経皮吸収を高める工夫も

アトピー性皮膚炎（AD）治療のベースとなるのは外用薬による薬物療法である。皮膚科医は、症状の程度や部位、年齢、治療の経過を考慮し、適切な外用薬を選択し処方している。ステロイド外用薬をはじめとした外用薬は、塗布量が適正でないと十分な効果が得られにくいため、外用薬の塗布回数や塗布量に関する患者への説明は非常に重要である。
塗布量は、単に「万遍なく」などといった曖昧な指導でなく、外用薬の塗布量の目安として知られるFTU（fingertipunit）を指標とする。これは、軟膏またはクリームのチューブで、患者の手の人さし指の先端から第1関節まで排出した量（1FTU＝約0.5g）を、患者の手掌で2枚分の範囲に塗布することが適量であるとするものである。ただし、日本では外用薬のチューブが比較的小さい規格のため、1FTUが0.5gに満たない薬剤があることも押さえておきたい。
塗布回数は、多くのステロイド外用薬の添付文書では1日1回〜数回と記載されているが、1日2回の塗布と1回の塗布で治療効果に差がないとするランダム化比較試験などの結果に基づき、アトピー性皮膚炎診療ガイドラインには、一般的には1日1回でも十分な効果があると考えられる旨が記載されている。ただし、急性増悪時は、上位3ランクのステロイドにおいても、1日2回の塗布により早く軽快させるように努め、軽快後は1日1回の塗布とする。
AD治療の指導に際しては、症状の経過と外用薬の処方内容に見合った対応が求められる。例えば、症状が軽快し、ステロイド外用薬のランクが下がった場合や外用薬の塗布回数が減った場合には、安定した状態を継続できるように患者の治療意欲を高め、逆に症状が悪化した場合には、しっかりとアドヒアランスが維持されているかを確認する必要がある。
さらに、薬物療法の治療効果を高めるためには、患部に付着した汚れや古い薬剤を落とす、角質層に水分が残っている入浴後5〜10分以内に塗布するなど、経皮吸収を高める工夫も大切である。また、薬剤吸収率は塗布する部位ごとに異なり、部位別に外用薬が処方される場合もあるため、処方された部位以外に患者の自己判断で使用しないよう注意する。

入院治療で患者教育
退院時には外来へつなげる指導を

ADの重症患者では、皮疹の面積が広範囲にわたり寛解導入が困難なケースもある。特に慢性的に重症の皮膚炎が遷延化している患者は、①搔破行動が増強する、②病態や治療の意義・方法についての理解が不足している、③寛解を経験していないために目標を見失う、④外用薬を塗布しても改善しないと誤解している、⑤環境や生活習慣、過労などの課題を抱えていることが多く、外来治療では改善しにくい面がある。また、中等症の患者であっても、適切な治療が継続されず治療効果が期待ほど得られないケースがしばしばある。こうした重症患者や中等症患者では、適宜入院による治療を検討する。ADの入院治療では、外用療法の徹底や悪化因子・外用方法・スキンケア方法の見直しなどを行う。入院することで日常生活から離脱するため、時間的余裕が生まれ、患者と治療者との信頼関係の確立も期待できる。
京都大学医学部附属病院の皮膚科でも、治療教育を中心とした入院を実施している。この入院では、例えば、毎日朝と晩の2回、医師と看護師による指導のもと外用薬を塗布し、正しい外用方法をマスターしてもらう。また、外用薬を中心とした薬物療法と並行して、搔痒への対策や皮疹増悪時の対応についても教育指導を実施する。さらに、入院期間中にも定期的に血液検査を実施し、重症度や病勢、増悪因子を確認する。こうした教育指導と診療によって寛解またはそれに近い改善が確認された後、退院となる。
入院治療により患者が治療効果を実感することで、退院後の治療意欲やアドヒアランスの向上が期待される。医療関係者の目が届かない日常においても患者自身で適切にケアできるようになることは、入院治療の最大の目的の一つである。皮膚科病棟を担当する京都大学医学部附属病院薬剤部の山嶋仁実氏は、ADの入院治療における薬剤師の役割について、｢患者自身が能動的に治療を継続することが重要で、退院時の指導に重きを置いている。入院治療と外来治療を結ぶ“架け橋”の役割を果たしたい」と語る。山嶋氏らは、退院日が決定すると患者が外用薬の使用方法について正しく理解しているか、医師と患者の双方に確認している。ま た、背中などの皮疹のケアに際して患者家族の協力を仰ぐこともあるため、指導内容を家族が理解できるよう患者に交付する｢退院時指導書」の内容も充実させている。
退院時の指導において、同病院薬剤部で特に重視している項目に「薬剤の取り違えの是正」がある。入院で指導を受けてもなお、ステロイド外用薬の使い分けについて誤解している患者は少なからず存在し、中には、顔面と体幹に使う薬剤を逆に使っているケースもあるという。患者にとっては薬剤の製品名を把握することは容易ではないと思われる。そこで、チューブの蓋の色で｢緑色の蓋の薬」などといった各製剤の外見的特徴を用いて、患者が理解しやすいような説明の工夫を心がける。かかりつけの医療施設や地域保険薬局へは、お薬手帳などを用いて入院中の治療内容に関する様々な情報を共有しているが、入院中に患者が薬剤を取り違えたエピソードがあった場合には、その旨を必ず記載し注意喚起する。

ステロイド外用薬は患者の理解を促す
デュピルマブは使用条件をチェック

山嶋氏によると入院時は「何としても治そう」という患者の強い意志を感じられることも多く、薬剤師の説明に対しても理解しようとする姿勢がうかがえるという。そこで、入院患者にはまず、ステロイド外用薬をはじめとした薬剤が適切に使用されていないことが、症状の増悪および入院を招いていることを粘り強く説明する。一方で、ステロイド外用薬については、好意的なイメージを持つ患者がほとんどおらず、ステロイド外用薬がもたらす治療効果と合わせて、副作用などのデメリットもしっかりと説明するという。ステロイド外用薬を全身に塗布する場合、例えば、塗布終了後に倦怠感などの副腎不全を訴えることがあり、副腎皮質刺激ホルモン （ACTH）単独欠損状態を来す可能性もある。また、ステロイド外用薬は使用期間についても注意が必要な薬剤であり、患者の自己判断で塗布を突如中止することで、炎症再燃を引き起こす可能性があることについても伝えなくてはならない。
厚生労働省は2014年3月19日「薬剤の使用方法に関する実技指導の取扱いについて」の通知で、薬剤師による外用薬の貼付や塗布または噴射に関して実技指導を医学的な判断、技術を伴わない範囲で認めており、薬剤師から患者への外用方法の説明は、ますます重要となっている。同病院薬剤部主任の岡村みや子氏は、｢入院中には十分に時間が取れないこともあるので、地域の保険薬局薬剤師の方々にも外用方法の説明をぜひ行っていただきたい。私たちはそのための情報提供に努めていきたい」と語る。
難治性のADへの効果が期待されるデュピルマブについては、厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課から、｢最適使用推進ガイドライン」が出されている。京都大学医学部附属病院薬剤部では、処方ごとに患者の皮疹重症度スコアなどを、電子カルテ上に作成したチェックシートをもとに確認している。継続的に有効かつ安全な治療を提供するため適応条件をチェックすることが重要である。

出題者よりコメント

治療薬の一つとしてステロイド外用薬は非常に効果的ですが、不十分な塗布量やアドヒアランス不良などにより治療へ影響を及ぼします。薬剤師として、薬剤の説明のみでなく、FTUを用いた正しい塗布量や基剤の使い分けなどの指導にも積極的に関わっていくことが重要です。また、デュピルマブの登場で治療も大きく変化し、使用頻度の増加が予想されます。これらの適正な使用の確認なども今後薬剤師に求められる大きな役割と考えます。